Umwidmung von Arzneimitteln

Die Umwidmung von Arzneimitteln hat sich zu einem zentralenßerhalb ihres ursprünglichen Anwendungsgebiets geprüft werden. Insbesondere für Patientinnen und Patienten mit seltenen Erkrankungen ist diese Strategie bedeutsam, da oft nur geringe Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen. Anstatt neue Wirkstoffe von Grund auf zu entwickeln, greift man auf bestehende Arzneimittel zurück, weil deren Sicherheit, Pharmakokinetik und Herstellungsprozesse bereits gut erforscht sind. Diese Vorgehensweise gewinnt zunehmend an Bedeutung, weil sie im Vergleich zur herkömmlichen Entwicklung neuer Arzneimittel das Potenzial hat, Kosten, Zeit und Risiken zu reduzieren. Schnellere und kostengünstigere Behandlungsmöglichkeiten ergeben sich, da die Umwidmung keine durchgängigen Entdeckungs- und Tierversuchsphasen erfordert. Klinische Studien können aufgrund bekannter Sicherheitsprofile züiger gestartet werden, wodurch sich die Studiendauer gegenüber traditionellen Entwicklungen verkürzt. Bereits vorhandene Informationen zu Wirkverteilung und Nebenwirkungen helfen, Fehler in späteren Studienphasen zu reduzieren und erhöhen damit die Erfolgswahrscheinlichkeit bei Genehmigungen.

Aber wie sieht es mit der Modernisierung dieser Forschung aus?
Die Modernisierung der Forschung spiegelt sich derzeit maßgeblich in der überarbeiteten Deklaration von Helsinki (Oktober 2024 – WMA = World Medical Association) wider. Ein zentraler Wandel besteht darin, Patienten nicht mehr als passive Probanden zu betrachten, sondern als aktive Partner und Mitgestalter der Studienplanung. Die neue Fassung fordert Forschende und Sponsor:innen auf, Patientinnen und Patienten, und Gemeinschaften früh und fortlaufend in die Gestaltung von Studien einzubeziehen, ihre Werte und Bedürfnisse zu berücksichtigen und den Schutz besonders schutzbedürftiger Gruppen zu verstärken.

Patientinnen und Patienten werden als Mitgestalter angesehen, mit denen Entscheidungen getroffen werden, um sicherzustellen, dass die Studien den tatsächlichen Bedürfnissen der Patientinnen und Patienten entsprechen. In diesem Rahmen werden biomarker-Definitionen sowie patientenrelevante Endpunkte als essenzielle Messgrößen betont, die messbaren Nutzen wie Überleben, Lebensqualität und Symptomreduktion widerspiegeln. Die Teilhabe der Patientinnen und Patienten soll sich über alle Phasen der Forschung erstrecken – von der Planung über die Durchführung bis hin zur Nachbetrachtung –, um sicherzustellen, dass Studien tatsächlich die realen Bedürfnisse der Betroffenen adressieren.

Gleichzeitig rückt die Rolle der Regulierungsbehörden stärker in den Fokus: Während Sicherheit nach wie vor zentral bleibt, gewinnt die Bewertung des Werts von Behandlungen durch Health Technology Assessments (HTA) an Bedeutung. Diese Analysen prüfen Kosten versus Nutzen, um evidenzbasierte Behandlungen möglichst früh und gerecht zugänglich zu machen, ohne unnötig hohe Kosten oder undurchsichtige Zulassungswege zu erzeugen. In diesem Zusammenhang wird eine frühzeitige Interaktion mit Zulassungsbehörden empfohlen, um Anforderungen für neue Indikationen zu klären und gegebenenfalls Beschleunigungen zu prüfen, etwa im Rahmen von Orphan- oder Breakthrough-Status.

Darüber hinaus stärkt die 2024er Überarbeitung ethische Rahmenbedingungen, indem sie den Teilnehmenden mehr Respekt, Autonomie und Partnerschaft entgegenbringt. Diese Entwicklung zielt darauf ab, das Vertrauen zwischen Forschenden, Teilnehmenden und der Gemeinschaft zu vertiefen und die Forschung menschenzentrierter, transparenter und gerechter zu gestalten.

Wie können Patienten und Gemeinschaften dazu beitragen?
Patientinnen und Patienten sowie ihre Gemeinschaften können die Forschungsschwerpunkte und das Studiendesign auf mehreren Ebenen maßgeblich mitgestalten. Zunächst sollten sie den Dialog mit Forschenden fördern und sicherstellen, dass Studien den realen Bedürfnissen der Betroffenen gerecht werden. Dabei ist es wichtig, dass Nutzen, Risiken und Belastungen fair verteilt werden und die Studienteile in einer klaren, nicht-technischen Sprache erläutert werden, damit Zweck und potenzielle Risiken der Untersuchung vollständig verstanden werden.

Darüber hinaus können Patientinnen und Patienten Daten für KI-Analysen und Biobanken bereitstellen. Durch den Austausch von persönlichen Krankheitserfahrungen wird ersichtlich, welche Auswirkungen Therapien auf die Lebensqualität haben und welche Aspekte für die Betroffenen vorrangig sind. Diese Perspektiven können sich von den Einschätzungen der Forschenden unterscheiden, die oft auf wissenschaftliche Ziele fokussiert sind, wie etwa eine Verlängerung der Überlebenszeit gegenüber einer verbesserten Lebensqualität. Bei der Umwidmung von Arzneimitteln sollten die Forschungsprioritäten daher insbesondere die Dimensionen berücksichtigen, die den Patientinnen und Patienten im Alltag wichtig sind: Befinden wie Stimmung, Schmerzen und Schlaf, Funktionsfähigkeit wie Arbeitsfähigkeit und Mobilität sowie Lebensqualität insgesamt. Patient-Reported Outcomes (PROs) dienen hier als wesentliche Instrumente, um aussagekräftige Ergebnisse über klinische Marker hinaus zu gewinnen. Direktes Feedback der Patientinnen und Patienten durch Umfragen oder Interviews liefert unverfälschtes, subjektives Feedback zu Symptomen, Funktionsfähigkeit und Lebensqualität. Lebens- und Berufserfahrungen liefern praktische Einsichten aus dem Alltag, die dazu beitragen, relevante Forschungsfragen, Prioritäten und Barrieren zu identifizieren. Hinweise und Empfehlungen für die Forschung können zudem in Fallvignetten festgehalten werden, um konkrete Situationen anschaulich zu dokumentieren und damit die Planung zukünftiger Studien zu unterstützen.

Wie können Patientinnen und Patienten sich in der gesamten Pipeline der Umwidmung beteiligen?
Patientinnen und Patienten können sich in der gesamten Pipeline der Arzneimittelumwidmung aktiv beteiligen, von der Planung bis zur Ergebnisauswertung, und dabei wichtige Erkenntnisse beitragen. Der TPP-Entwurfsprozess sollte sich an den Bedürfnissen der Patientinnen und Patienten orientieren, inklusive Behandlungsmethoden, Verabreichungsarten und Sicherheitsrisiken.

Im frühen Entwicklungsstadium haben Patientengruppen die Möglichkeit, Prioritäten zu setzen, relevante Endpunkte zu definieren und realistische Studienziele zu formulieren.

Während der Entwicklungsphase liefern sie Feedback zu Studienprotokollen, der Auswahl der Zentren sowie sicherheitsrelevanten Aspekten und der praktischen Durchführbarkeit der Untersuchungen. In der Evaluierungsphase unterstützen Patienten bei der Bewertung von Nutzen und Risiken sowie bei der Validierung von Real-World-Data-Quellen, einschließlich Patient-Reported Outcomes. Der Zugang zu relevanten Informationen ist durch die Einbindung von Patientenvertretern sicherzustellen, um aussagekräftige Daten aus Real-World Data (RWD) und Real-World Evidence (RWE) zu gewinnen; auch elektronische Gesundheitsakten können wertvolle Daten zur Validierung von Arzneimittelumwidmungen liefern.

Die Behandlungseffekte sollten im Kontext bestehender Therapien bewertet werden, und es ist zu prüfen, welche Medikamente Patientinnen und Patienten bereits einnehmen. Die Handhabung von Behandlungen, einschließlich Verabreichungsformen wie Tabletten, muss bei der Entwicklung berücksichtigt werden. Patientenbedürfnisse hinsichtlich Terminvereinbarungen und Kontrolluntersuchungen sind essenziell für eine patientenorientierte Forschung. Im Zugang- und Erstattungsprozess wirken Patientinnen und Patienten an Erstattungsdialogen, Kostendiskussionen und Modellen zum Zugang mit.

Welche Rolle spielen ethische und vertrauensbasierte Aspekte wie Dateneigentum, Einwilligung, Transparenz, Gleichbehandlung?
Ethische und vertrauensbasierte Aspekte spielen eine zentrale Rolle in der modernforschungs- und datengetriebenen Versorgungspraxis. Rechtliche und moralische Fragen rund um Datenzugriff, -nutzung und -speicherung sind dabei von besonderer Bedeutung. Patientinnen und Patienten müssen umfassend über die Sammlung, Nutzung und Weitergabe ihrer Daten informiert werden. Transparenz bildet die Grundlage für Vertrauen und Sicherheit aller Beteiligten. Eine informierte Zustimmung ist unerlässlich, und bei sensiblen Daten gelten zusätzliche Anforderungen, einschließlich der Gewährleistung von Widerrufsmöglichkeiten und klarer Kommunikation über die Datennutzung. Gleicher Zugang zu digitalen Angeboten, Therapien und Datennutzungsrechten muss unabhängig von Alter, Geschlecht, Herkunft, Erkrankung oder sozioökonomischem Status sichergestellt sein.

Datenpraktiken sollten fair, sicher und nachvollziehbar gestaltet werden, um Vertrauen zu schaffen und die individuellen Rechte sowie den Mehrwert für Patientinnen und Patienten zu priorisieren. Ethik umfasst zudem den Schutz vulnerabler Patientengruppen und den verantwortungsvollen Zugang zu Forschungsergebnissen, damit die Ergebnisse breit nutzbar und nachprüfbar bleiben.

Zukünftige Entwicklungen: Digitale Plattformen und KI
Zukünftige Entwicklungen umfassen die Integration digitaler Plattformen und Künstlicher Intelligenz, wobei ein patientenzentriertes Vorgehen im Fokus steht. Systeme nutzen Erfahrungen von Eltern sowie digitale Daten, benötigen dafür jedoch robuste Kontrollmechanismen zur Sicherstellung von Qualität und Compliance. Die Nutzung digitaler Daten und sozialer Medien zur Zeit- und Kostenersparnis erfordert eine kontinuierliche Überwachung durch Analysentools, um Datenschutz, Sicherheit und Validität zu gewährleisten. Digitale Plattformen ermöglichen die Datensammlung, -speicherung und -verteilung und fördern die Zusammenarbeit durch Funktionen wie sichere Datenspeicherung und strikte Zugriffskontrollen. Künstliche Intelligenz analysiert große Datensätze, identifiziert Muster und beschleunigt die Forschung, wobei Aspekte wie Datenqualität, Bias-Vermeidung und Erklärbarkeit berüksichtigt werden müssen.

Innovation in der Forschung zielt darauf ab, nicht nur neue Moleküle, sondern auch neue Anwendungen mittels moderner Werkzeuge und realer Daten zu erschließen. Zukünftige Entwicklungen in der Gesundheitsversorgung fokussieren sich auf digitale Plattformen, KI und eine patientenzentrierte Datennutzung. Politische Entscheidungsträger sollten evidenzbasierte Repurposing-Forschung fördern, ethische Regularien und gerechte Zugänge unterstützen sowie sichere Regulierung und robuste Dateninfrastrukturen aufbauen.

Ansätze des Drug Repurposing im STXBP1-Kontext

Ravicti (4-Phenylbutyra)
Ravicti wurde als medizinischer Chaperon identifiziert, der die Fehlfaltung des mutierten stxbp1-Proteins korrigieren kann. Ravicti erhielt nach Prüfung durch die Europäische Arzneimittelagentur den Orphan-Status von der Europäischen Kommission. Glycerolphenylbutyrat (Ravicti) ist bereits von der FDA für Harnstoffzyklusstörungen zugelassen und kann off-label verschrieben werden. In den USA wurde am 20. Oktober 2025 eine generische Version von Ravicti auf den Markt gebracht. Die klinische Studie für 4-Phenylbutyrat (4PB) begann 2021 mit 20 Patienten (10 STXBP1 und 10 SLC6A1). Der Preprint der Phase-1/2-Studie wurde 2024 veröffentlicht und ist bislang nicht peer-reviewed.
Klinische Studie Ravicti

Tudcabil (Tudca)
Tudca wird zur Behandlung von Gallensteinen eingesetzt. Aufgrund seiner anti-apoptotischen und seiner Fähigkeit, den endoplasmatischen Stress zu reduzierenden, wird es derzeit intensiv für neue Anwendungen erforscht, unter anderem bei neurodegenerativen Erkrankungen, zur Unterstützung der Leberfunktion und bei Stoffwechselproblemen. Tudca trägt zur Aufrechterhaltung der Zellmembranintegrität bei und fördert die korrekte Proteinfaltung, weshalb es auch von STXBP1 Patientinnen und Patienten verwendet wird. TUDCA wird als eine Art von "Small Molecule" betrachtet, die theoretisch helfen könnte. Es gibt zudem Studien hierzu.
Klinische Studie Tudca

Fenfluramin (FENDEEP)
Fenfluramin war ursprünglich als Appetitzügler bekannt und wurde aufgrund von Herzproblemen vom Markt genommen. In jüngerer Zeit erlebt es eine Renaissance als Antiepileptikum, insbesondere zur Behandlung von Anfällen bei schweren Epilepsieformen wie Dravet-Syndrom und LGS, indem es den Serotoninspiegel im Gehirn erh&oumTht und so die Anfallhäufigkeit reduziert. Fenfluramin besitzt zudem den Status eines Orphan-Arzneimittels. Derzeit läuft eine Phase-4-Studie in Spanien, wobei die Rekrutierung der Patienten auf Madrid beschränkt ist.
Klinische Studie Fenfluramin

Bexicaserin (LP 352)
Bexicaserin wird als Beispiel für die Umwidmung von Arzneimitteln diskutiert. Ursprünglich wurde Bexicaserin in anderen Indikationen erforscht, besonders im Bereich Adipositas und Stoffwechselerkrankungen. Im Rahmen der Umwidmung wird nun geprüft, ob es auch bei neuen Erkrankungen wirksam sein könnte. Obwohl Bexicaserin auf einem bekannten Wirkmechanismus basiert, kommt es speziell bei bestimmten neurologischen Erkrankungen zum Einsatz und ist im Wesentlichen eine Weiterentwicklung dieses Mechanismus. Es gilt als vielversprechende neue Therapie für seltene Formen von Epilepsie und DEEs. Der Wirkstoff zielt auf den 5-HT2C-Rezeptor ab und reduziert dadurch Anfälle. In der Forschung geht es vor allem um die Regulation der Neurotransmission. Theoretisch könnte Bexicaserin auch SNARE-Komplexe beeinflussen, und es wird im Zusammenhang mit STXBP1-RD (DEEs) untersucht. Bexicaserin ist Teil der DEEpOCEAN-Phase-3-Studie, nachdem die Phase 1/2 in der PACIFIC-Phase-1b/2a-Studie durchgeführt wurde. Positive Ergebnisse wurden bei motorischen Anfällen berichtet. Von der FDA erhielt Bexicaserin den Status eines bahnbrechenden Therapemittels (Breakthrough Therapy Designation) für DEEs.
Klinische Studie Bexicaserin

Relutrigin (Prax-562)
Relutrigin wurde als Red Leverage Unique Triglyceride-Hemmer entwickelt, um die Triglyceridwerte zu senken. Derzeit forscht man daran, es für die Behandlung bestimmter genetischer Formen der Epilepsie einzusetzen, wobei auch eine mögliche Anwendung bei STXBP1-RD untersucht wird. Die Substanz wirkt als Präzisionsmodulator von Natriumkanälen, die für die elektrische Aktivität von Nervenzellen entscheidend sind. Durch Regulierung der Übererregbarkeit der Nervenzellen kann Relutrigin dazu beitragen, Anfälle zu reduzieren. In der EMBOLD-Studie zeigte Relutrigin eine besonders gute Anfallskontrolle sowie Verbesserungen in Wachsamkeit, Verhalten und Kommunikation. Aktuell erfasst die Emerald-Phase-3-Studie die Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Relutrigin in den Vereinigte Staaten, Südamerika, Europa, Vereinigtes Königreich, Australien. Es kann zwischen einer Teilnahme zu Hause, in der Klinik oder einer Kombination aus beiden gewählt werden. Relutrigin wurde von der FDA als bahnbrechende Therapie (Breakthrough Therapy Designation) eingestuft.
Klinische Studie Relutrigin

Clemizol (EPX-100)
Clemizol ist ein chemischer Stoff, der unter anderem bekannt ist als Clemizol-Benzylpenicillin, ein Depot-Antibiotikum zur Behandlung von Infektionen. In der Forschung wurde Clemizol auch als Antihistaminikum untersucht, das gegen Juckreiz wirkt und Epilepsieanfälle in Zebrafisch-Modellen unterdrücken kann. Forscher befassen sich mit Clemizol aufgrund seiner potenziellen Fähigkeit, epileptische Anfälle zu stoppen. In Salzform als Clemizol-Hydrochlorid gilt es als potenzielle Therapieoption beim Dravet-Syndrom und wird in der EPX-100-Studie untersucht.
Clemizol blockiert Histaminrezeptoren und besitzt zusätzlich Wirkungen auf Serotonin- und Kaliumkanäle, was zur Unterdrückung von Krampfanfällen beitragen kann. Obwohl vielversprechende Ergebnisse aus Tierversuchen vorliegen, wird Clemizol derzeit nur in klinischen Studien, beispielsweise der EPX-100-Studie, für das Dravet-Syndrom erforscht. Der Fokus der Forschung liegt primär auf Dravet, doch der zugrunde liegende Mechanismus über Serotonin- und Histaminwege könnte auch bei anderen Epilepsieformen relevante Implikationen haben. Ein möglicher Einsatz bei STXBP1-bezogenen Epilepsien wird überwiegend im Rahmen von Forschungsansätzen geprüft und vereinzelt im Heilversuch (Compassionate Use) diskutiert.
Klinische Studie Clemizol – Zebrafish Model of STXBP1

Trazodon
Trazodon zeigte in präklinischen Studien vielversprechende Ergebnisse als Antiepileptikum bei STXBP1-RD und konnte in einem Larvenmodell von Zebrafischen mit STXBP1-assoziierten Störungen eine starke antikonvulsive Wirkung entfalten. Trazodon wird primär als ein Antidepressivum zur Behandlung von Depressionen mit oder ohne Angststörungen eingesetzt. Es wirkt stimmungsaufhellend und sedierend und wird häufig verschrieben, wenn Schlafstörungen ein begleitendes Symptom sind.
Trazodon bindet an Serotoninrezeptoren, insbesondere auf den 5-HT2B Rezeptor. Die Modulation von 5HT-Rezeptor-Subtypen konnte Anfälle in präklinischen Zebrafischmodellen wirksam reduzieren.
Studie zu Clemizol und Trazodon

Trehalose
Trehalose wird in der Forschung als vielversprechende Substanz untersucht, um die negativen Auswirkungen von Mutationen im STXBP1-Gen zu mildern. Sie wirkt als chemisches Chaperon und könnte die neuronale Funktion bei STXBP1-assoziierten Erkrankungen unterstützen. In Zellmodellen sowie in anderen neurodegenerativen Erkrankungen zeigen sich positive Ergebnisse, insbesondere in der Reduktion von Proteinaggregaten. Trehalose hat das Potenzial, die Struktur und Funktion fehlgefalteter STXBP1-Proteine (Munc18-1) zu stabilisieren und damit neurotoxische Effekte zu verringern. Erste Studien in Tiermodellen, etwa mit Drosophila-Fliegen, liefern hierzu vielversprechende Hinweise.
Trehalose ist ein natürlicher Zweifachzucker (Disaccharid), bestehend aus zwei Glukosemolekülen. Er bindet Wasser, schützt Zellen vor Trockenheit und Stress und stabilisiert Proteine, wodurch er vielseitig eingesetzt wird: als Feuchtigkeitsspender in der Medizin (z. B. Augentropfen) und in der Kosmetik (Hautpflege), in der Lebensmittelindustrie zur Texturverbesserung (Backwaren, Eis, Sushi) sowie als Zuckerersatz für Sportler, da er Proteine und Zellen vor Austrocknung schützt und eine stabilere Energiequelle bietet, ohne den Blutzucker stark ansteigen zu lassen. Zusätzlich wird Trehalose in Hautpflegeprodukten und Anti-Aging-Kosmetik verwendet.
Im Kontext von STXBP1 geht es um die Entwicklung ähnlicher, aber spezifischer Medikamente (Chaperone), die die schützende und stabilisierende Wirkung von Trehalose nachahmen, um das fehlerhafte STXBP1-Protein zu reparieren und so die Kommunikationsfähigkeit der Nervenzellen zu verbessern. Ziel ist es, durch gezielte Chaperonwirkung die Proteinqualität zu erhöhen, Fehlfaltungen zu reduzieren und daraus resultierende Funktionsstörungen in synaptischen Netzwerken zu attenuieren.
Strides in STXBP1 – Fly Stxbp1 Gene (called Rop)

Sorbitol
Sorbitol wird in der Forschung als chemischer Chaperon (chemischer "Helferstoff") diskutiert und in einigen Kontexten als potenzieller Therapeut bei STXBP1 (Syntaxin-Binding Protein 1) untersucht. Ziel dieser Forschung ist es, das fehlgefaltete STXBP1-Protein zu stabilisieren und dessen Funktion wiederherzustellen, mit dem potenziellen Effekt reduzierter Anfälle und verbesserter motorischer Funktionen bei Betroffenen. Es handelt sich dabei jedoch um einen Kandidaten in klinischen Studien, der bislang nicht als zugelassenes Medikament gilt. Die Hypothese basiert auf der Idee, dass Sorbitol die Organisation und Stabilität von Proteinfaltungen beeinflussen könnte, was unter bestimmten Umständen zur Linderung von Symptomen einer schweren Epilepsie und Entwicklungsverzögerung beitragen könnte.
Sorbitol ist außerdem ein Zuckeralkohol, der als üßende Substanz und als osmotisch wirksames Mittel verwendet wird. Im Alltag dient Sorbitol als Zuckeraustauschstoff, während es in der Medizin als Zusatz in bakteriologischen Nährmedien und als osmotisches Diuretikum (Osmotikum) zur Prophylaxe von Hirnödem eingesetzt werden kann. Es ist wichtig zu betonen, dass Sorbitol bislang kein zugelassenes Arzneimittel für STXBP1-assoziierte Erkrankungen ist und seine Einsatzmöglichkeiten in diesem Bereich weiterhin Gegenstand klinischer Forschung sind.
Focused on testing chaperones