Was ist STXBP1 Genexpression?

Oft wird in der STXBP1 Forschung Genexpression erwähnt. Aber was ist Genexpression?
Genexpression ist der Prozess, der in einem Gen gespeicherte Information nutzt, um ein funktionelles Protein oder eine funktionelle RNA zu erzeugen – denn die Gene sind der Bauplan des Körpers. Die Information des Gens wird abgelesen und in ein funktionierendes Protein umgesetzt. Beim STXBP1-Syndrom führt ein Fehler in diesem Prozess dazu, dass die Zellen zu wenig funktionsfähiges STXBP1-Protein (auch Munc18-1 genannt) herstellen. Dies stört die Kommunikation der Nervenzellen im Gehirn schwer und führt zu einer Enzephalopathie. Eine Genmutation auf einer der beiden Kopien des Gens STXBP1 (heterozygote Mutation) wirkt sich direkt auf die Genexpression aus. Dieser Mangelzustand an Protein wird auch Haploinsuffizienz genannt, da die Genexpression oft nur 50 % der benötigten Menge an gesundem STXBP1-Protein produziert und die Nervenzellen dadurch nicht mehr richtig miteinander kommunizieren können.

Wie läuft nun dieser Prozess ab?
Generell gilt: DNA → mRNA → Protein
1. Transkription: Die Zelle öffnet die DNA-Doppelhelix. Ein Enzym (die RNA-Polymerase) liest den DNA-Strang ab und erstellt eine einsträngige Kopie. Es entsteht die sogenannte mRNA (messenger-RNA oder Boten-RNA). Diese verlässt den Zellkern und wandert in das Zellplasma. Die Transkription findet bei menschlichen Zellen im Zellkern statt. Bei einer Mutation im STXBP1-Gen läuft die Transkription meist noch normal ab.
2. Translation: Sie findet im Zellplasma an den Ribosomen (den Proteinfabriken der Zelle) statt. Die Zelle liest diese mRNA-Kopie ab und baut danach das entsprechende Protein. Hier lesen die Ribosomen die Anweisungen der mRNA, um ein Protein aufzubauen. Die mRNA besteht aus Nukleotiden (einer Art Buchstabenschrift), das Protein aber aus Aminosäuren erstellt. Es muss also "übersetzt" werden. Das Ribosom wandert an der mRNA entlang und liest die Buchstaben immer in Dreierpäckchen (Tripletts oder Codons) ab. Jedes Dreierpäckchen steht für eine bestimmte Aminosäure. Die Ribosomen, diese winzigen "Proteinfabriken" einer Zelle, stellen die Proteine passend zum Bauplan der DNA her. Das Ribosom verknüpft die einzelnen Aminosäuren zu einer langen Kette. Am Ende faltet sich diese Kette dreidimensional zu einem fertigen, funktionierenden Protein zusammen, wenn keine Mutationen im Gen auftreten. Aufgrund der veränderten mRNA führt die Translation bei einer STXBP1-Mutation jedoch dazu, dass entweder ein unvollständiges (abgebrochenes) Protein entsteht, das die Zelle sofort abbaut, oder ein fehlgeformtes Protein, das seine Aufgabe an den Nervenzellen nicht erfüllen kann.
Proteine sind die Werkzeuge der Zellen. Wenn die Genexpression normal funktioniert, entsteht exakt die Menge an Proteinen, die der Körper braucht.



Warum ist Genexpression nun die Hoffnung für Therapien?
Da das Hauptproblem bei STXBP1 eine zu geringe Expression des Proteins ist (Haploinsuffizienz), setzen moderne Forschungsansätze genau hier an. Ziel ist es, die Genexpression künstlich anzukurbeln.
Welche Ansätze gibt es da?
* Antisense-Oligonukleotide (ASOs): Diese kleinen synthetischen Nukleinsäure-Stücke (Moleküle - DNA oder RNA-Stückchen) greifen gezielt in den Prozess der Genexpression ein. Sie können die verbleibende gesunde Gen-Kopie dazu bringen, mehr funktionierendes Protein zu produzieren.
* Gentherapie (AAV-Vektoren): Hierbei wird versucht, mithilfe von modifizierten, nicht-replizierenden Viren eine intakte Kopie des STXBP1-Gens direkt in die Gehirnzellen einzuschleusen. Dadurch wird die Proteinexpression direkt im Gehirn wieder hochgefahren. Dieser Prozess ist sehr komplex, aber es laufen mehrere Ansätze. * CRISPR-Aktivierung (CRISPRa): Modifizierte Genscheren schneiden die DNA nicht, sondern setzen sich vor das gesunde STXBP1-Gen, um dessen Ablesung massiv anzukurbeln. Es handelt sich um ein gezieltes Hochregulieren des noch intakten, gesunden Gen-Allels, um den Mangel auszugleichen.
* Modellierung (iPSC-Modelle): Nutzung von menschlichen Nervenzellen, die im Labor aus reprogrammierten Stammzellen gewonnen wurden. An diesen neuronalen Zellmodellen wird untersucht, wie Wirkstoffe die natürliche Genexpression von STXBP1 nachweisbar erhöhen können.
* Regulierung durch MicroRNAs: Im Körper gibt es sogenannte MicroRNAs (wie miR-218 und miR-424), welche die Genexpression von STXBP1 natürlicherweise drosseln. Diese MicroRNAs funktionieren wie biologische Bremsen, die die Produktion des STXBP1-Proteins herunterregulieren. Neuere Studien zeigen, dass das gezielte Ausschalten dieser Bremsen mittels sogenannter AntagomiRs die Proteinexpression steigern kann. Ein AntagomiR ist das exakte Gegenstück zur MicroRNA: Es klammert sich wie ein Klettverschluss an sie fest und neutralisiert sie. Da die Bremse nun gelöst ist, kann die Zelle wieder ungehindert mehr STXBP1-Protein herstellen.

Die genannten Therapien sind biologisch hochgradig vielversprechend, befinden sich jedoch – auch aufgrund notwendiger Klärungen zur Patientensicherheit – überwiegend in präklinischen Phasen oder in der frühen translationalen Entwicklung – also dem entscheidenden Schritt, bei dem reine Laborerkenntnisse in konkrete medizinische Behandlungen für Patienten übertragen werden ("from bench to bedside" genannt, wobei "bench" für "Labor" steht).