STXBP1 Forschungsansätze

Was sind Chaperonen?

Chaperone sind eine vielfältige Gruppe von zellulären Proteinen, die bei der korrekten Faltung, Stabilisierung und dem Transport anderer Proteine helfen. Sie unterstützen neu gebildete Polypeptide dabei, sich zu ihrer korrekten dreidimensionalen Struktur zu falten, verhindern Aggregationen und helfen bei der Rückfaltung oder dem Abbau fehlgefalteter Proteine.
Im Zusammenhang mit STXBP1-Mutationen werden Chaperon-basierte Ansätze untersucht, um die Stabilität und Funktion des STXBP1-Proteins zu verbessern, das durch Missense-Mutationen destabilisiert oder fehlgefaltet werden kann. Durch die Bindung an das mutierte Protein können Chaperone die korrekte Faltung fördern, Aggregationen verhindern und dessen Reifung und Lokalisierung in Neuronen unterstützen, wodurch möglicherweise die Freisetzung synaptischer Vesikel und die neuronale Kommunikation wiederhergestellt werden.
Zu den Vorteilen dieser Strategie gehören das Potenzial, die Restaktivität bei Funktionsverlustmutationen zu retten, das therapeutische Fenster durch Stabilisierung instabiler Varianten zu erweitern und einen mutationsspezifischen Ansatz anzubieten, der den Genersatz oder die Genbearbeitung ergänzen oder ersetzen kann. Die Chaperon-Therapie kann auch die Belastung durch fehlgefaltete Proteine verringern und dadurch den zellulären Stress reduzieren und die Gesundheit der Neuronen verbessern.

Es gibt jedoch auch erhebliche Risiken und Herausforderungen. Chaperone können Off-Target-Effekte haben und nicht-funktionelle oder pathogene Konformationen in anderen Proteinen stabilisieren, was zu unbeabsichtigten zellulären Folgen führen kann. Es ist entscheidend, das richtige Maß an Stabilisierung zu erreichen; eine Überstabilisierung kann Proteine in unproduktiven Zuständen festhalten oder den normalen Umsatz stören.
Darüber hinaus kann die Wirksamkeit der Chaperon-Therapie in hohem Ma&Szlig;e mutationsspezifisch sein, was ein genaues Verständnis der Faltungsdefekte jeder STXBP1-Variante erfordert. Eine sorgfältige präklinische Bewertung und ein biomarkerbasiertes Design klinischer Studien sind unerlässlich, um potenzielle Vorteile und Risiken gegeneinander abzuwägen.

Funktion von STXBP1 in nicht-neuronalen Zellen?

Die STXBP1 Foundation hat Helen Willsey, PhD, von der University of California, San Francisco, einen Zuschuss von bis zu 100.000 US-Dollar gewährt. In ihrer Forschung untersucht sie anhand von Froschmodellen neurologische Störungen.

Sie erforscht die Funktionen von STXBP1 außerhalb des Gehirns, insbesondere in Flimmerzellen.
Bislang wurden nur aktive Neuronen oder nur Gehirnzellen untersucht. Diese Studie geht davon aus, dass STXBP1 auch in anderen Zellen als denen des Gehirns aktiv ist, insbesondere in Flimmerzellen.
Durch die Untersuchung, wie STXBP1 zur Gesundheit der Atemwege beiträgt, hofft sie, neue Erkenntnisse darüber zu gewinnen, warum Atemkomplikationen nach wie vor eine der Hauptursachen für vorzeitige Sterblichkeit bei Menschen mit STXBP1-bedingten Erkrankungen sind.
Atemwegszilien oder Flimmerzellen sind spezialisierte Zellen, die haarähnliche Strukturen besitzen. Sie befinden sich in den Atemwegen, die eine entscheidende Rolle im Abwehrmechanismus des Körpers spielen. Sie sind Teil des pseudostratifizierten zylindrischen Flimmerepithels, das die Atemwege von der Nasenhöhle bis zu den Bronchiolen auskleidet.
Diese Studie könnte neue Erkenntnisse über die Funktion von STXBP1 in nicht-neuronalen Zellen liefern.
Dr Willsey's work
STXBP1 Foundation Awards Innovation Grant to Helen Willsey for Gene Therapy Development

L-Serin als STXBP1-Therapie?

L-Serin ist eine nicht-essentielle Aminosäure, die im Körper gebildet wird und auch über die Nahrung aufgenommen werden kann. Sie spielt eine Rolle als Vorstufe in verschiedenen Stoffwechselwegen, einschließlich der Synthese von Proteinen, Neurotransmittern und Membranlipiden.

L-Serin ist auch Gegenstand medizinischer Forschung, insbesondere im Zusammenhang mit neurologischen Syndromen. Eine L-Serin-Therapie ist eine medizinische Behandlung, bei der die Aminosäure L-Serin – allgemein als sicher eingestuft – meist in Form von Nahrungsergänzungsmitteln, zur Unterstützung eingesetzt wird.
L-Serin ist wichtig für die Produktion von Neurotransmittern, den Aufbau von Nervengewebe, die kognitive Leistungsfähigkeit und fördert die Muskelgesundheit.
L-Serin-Therapien werden auch erforscht zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen. L-Serin ist entscheidend für die Bildung von Phosphatiden und Sphingosin, wichtige Bestandteile von Nerven- und Gehirnzellen. Er unterstützt die Produktion von Neurotransmittern wie Acetylcholin und ist wichtig für die Signalübertragung im Gehirn.
L-Serin ist derzeit noch kein zugelassenes Medikament. Es wird deshalb abgeraten, L-Serin eigenmächtig zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen einzunehmen, bis weitere Forschungsergebnisse vorliegen.

Krankheitsbilder, die mit LOF-Varianten – wie oft bei STXBP1 – potenziell einer Therapie mit L-Serin zugänglich sind, werden diskutiert. L-Serin ist ein Vorläufer für D-Serin und beteiligt an der Synthese von D-Serin, das als Coagonist des NMDA-Rezeptors wirken kann. Die Modulation des NMDA-Tonus könnte die synaptische Transmission beeinflussen, die neuronale Funktion unterstützen, die metabolische Blockaden lindern und Auswirkungen auf synaptische Plastizität und Epilepsie haben.
Als Baustein fü,r Lipide und Proteine kann L-Serin über verschiedene Wege die Membran- und Synapsenbiologie beeinflussen, was bei Störungen der Vesikel-Fusion theoretisch unterstützend wirken könnte. Die existierende Evidenzbasis für L-Serin bei STXBP1 ist aber noch begrenzt und überwiegend theoretisch oder präklinisch (Tiermodelle, Zellmodelle) bzw. allgemeiner Natur (Epilepsie-/Neurotransmissions-Kontext), ohne klare klinische Richtlinien. Wirkung, Sicherheit und Dosierung von L-Serin können individuell variieren; eine unsachgemäße Anwendung kann Risiken bergen.
Quelle: Genetik und genetische Diagnostik fokaler Epilepsien des Kindesalters, Dr. med. Ilona Krey et al., Clinical Epileptologie, Ausgabe 1/2024