Sammlung der behandelten Fragen und Tipps/Topps aus der Whatsapp Gruppe

Es ist völlig normal, dass nach einer Diagnose viele Fragen offenbleiben, da jeder erst einmal die Nachricht verarbeiten muss. In den Köpfen schwirren meistens unendlich viele Gedanken herum und es braucht Zeit, um alle Informationen zu sortieren.
Auf dieser Webseite werden alle wichtigen Fragen, Antworten und Tipps übersichtlich gesammelt. Das hat den großen Vorteil, dass auch Eltern außerhalb der WhatsApp-Gruppe jederzeit Zugriff auf diese Hilfen haben.

STXBP1, Munc18-1, STXBP1-RD, DEE... Warum hat eine einzige seltene Erkrankung eigentlich so viele verschiedene Namen?

Die STXBP1-Enzephalopathie ist ein komplexes Krankheitsbild. STXBP1-RD (STXBP1 Related Disorders) bezeichnet das Spektrum an Erkrankungen, die durch eine pathogene Variante (Mutation) im STXBP1-Gen verursacht werden. Dieses Gen enthält die Bauanleitung für die Produktion des Munc18-1-Proteins. Ist das Gen verändert, wird die Funktion des Proteins gestört, was zum klinischen Spektrum der STXBP1-Erkrankungen führt. Zu den typischen Merkmalen zählen Epilepsie, geistige Behinderungen, allgemeine Entwicklungsverzögerungen, Störungen der visuellen Wahrnehmung, autistische Verhaltensmerkmale und schwere Bewegungsstörungen. Unter bestimmten Voraussetzungen wird diese genetische Erkrankung als Entwicklungs- und Epilepsie-Enzephalopathie (DEE für Developmental and Epileptic Encephalopathy) klassifiziert. Dies trifft jedoch nicht auf jeden einzelnen Betroffenen zu.

Aber was genau ist DEE?
Der Begriff DEE bezeichnet eine Gruppe schwerer Hirnfunktionsstörung, die typischerweise im Säuglings- oder frühen Kindesalter beginnen. Ein wesentliches Merkmal sind schwere Anfallsleiden, die medikamentös nur schwer zu kontrollieren sind. Diese Anfälle tragen zu einer erheblichen Entwicklungsverzögerung oder -rückschritt bei, bei der Kinder bereits erworbene Fähigkeiten wieder verlieren können. Die epileptische Aktivität im Gehirn wird sowohl durch die zugrunde liegende genetische Ursache selbst als auch durch eine konstante, abnormale elektrische Aktivität angetrieben.
Bei DEE liegt die klassische Kombination aus früh einsetzender, medikamentenresistenter Epilepsie und einer erheblichen neurologischen oder kognitiven Entwicklungsbeeinträchtigung vor. Anfälle beginnen häufig schon in den ersten Lebensmonaten und können sich als infantile Spasmen, Ohtahara-Syndrom oder West-Syndrom äußern.

Im Gegensatz dazu gilt eine STXBP1-Diagnose nicht als DEE, wenn die betroffene Person eine geistige Behinderung, eine allgemeine Entwicklungsverzögerung oder Autismus aufweist, aber niemals Krampfanfälle erleidet. Selbst wenn das klinische Bild durch Bewegungsstörungen gekennzeichnet ist – wie Muskelzittern, einen unsicheren Gang, Muskelsteifheit, Hypotonie (schlaffe Muskeln) oder nur sehr leichte, kurze Anfallsepisoden &ndasH;, wird es nicht als DEE klassifiziert.
Diese terminologische Präzision spiegelt wider, wie die Medizin Erkrankungen kategorisiert. Historisch gesehen wurde streng zwischen einem Syndrom und einer spezifischen Krankheit unterschieden. Ein Syndrom beschreibt eine Ansammlung von Symptomen, die in einem typischen Muster gemeinsam auftreten, oft bevor die genaue Ursache bekannt ist. Sobald eine biologische Ursache identifiziert ist – wie beispielsweise eine Mutation im STXBP1-Gen –, wird sie als spezifische genetische Erkrankung anerkannt. Da diese Erkrankungen jedoch komplex sind, werden in der medizinischen Literatur beide Begriffe oft synonym verwendet.

Darüber hinaus wird STXBP1-RD als neurologische Entwicklungsstörung (Neurodevelopmental Disorder oder NDD) eingestuft. In der Medizin dient NDD als Oberbegriff für Erkrankungen, die die Reifung des Gehirns von Geburt an beeinträchtigen. Die STXBP1-Genmutation fällt unter diese Kategorie, da sie die grundlegende Entwicklung und die alltäglichen Funktionen des zentralen Nervensystems beeinträchtigt.

Was bedeuten Drug Repurposing, Off-Label und On-label?

Drug Repurposing und Off-Label-Use unterscheiden sich klar in Ziel, Prozess und rechtlicher Einordnung vom geregelten On-Label-Use.
Beim On-Label-Use wird ein Arzneimittel exakt so angewendet, wie es von den Behörden für die jeweilige Indikation, Dosis und Zielgruppe genehmigt wurde. Alle Details zu Dosis, Anwendungsart und Krankheitsbild sind in der offiziellen Fachinformation festgelegt. Wirksamkeit, Sicherheit und Qualität sind für diesen Zweck durch klinische Studien bewiesen und die Kostenübernahme durch die Kassen ist in der Regel gesichert.

Drug Repurposing ist ein wissenschaftlicher Prozess mit dem Ziel, einen bereits bekannten Wirkstoff für ein neues Krankheitsbild offiziell neu zuzulassen. Ein bereits zugelassenes Medikament wird dabei systematisch für eine neue Indikation geprüft und weiterentwickelt. Dieser wissenschaftliche Prozess bewertet Nutzen und Sicherheit in neuen klinischen Studien und prüft die Kosteneffizienz. Am Ende führt er idealerweise zu einer behördlich anerkannten Erweiterung der Zulassung.
Beispiele hierfür sind die Erforschung bekannter Substanzen für bislang ungeprüfte Krankheiten oder Patientengruppen. Dies wird oft durch zufällig beobachtete Wirkungen oder statistische sowie computergestützte Ansätze unterstützt. Im Verlauf des Repurposing-Prozesses wird die neue Indikation formal geprüft, Studien werden geplant und gegebenenfalls wird eine neue Zulassung beantragt.

Der Off-Label-Use ist dagegen der Einsatz eines Medikaments außerhalb der offiziellen Zulassung. Ein Off-Label-Use findet statt, wenn ein Arzt ein fertiges Medikament außerhalb der genehmigten Vorgaben zu Dosis, Patientengruppe oder Indikation einsetzt.
Der Wirkstoff liegt zwar in einer zugelassenen Form vor, wird jedoch zur Behandlung eines anderen Krankheitsbildes verwendet. Dies geschieht oft pragmatisch im klinischen Alltag, wenn es für Patienten keine anderen medizinischen Alternativen gibt. Das Risiko besteht dabei vor allem in der unklaren Haftung bei Nebenwirkungen, der fehlenden systematischen Überprüfung für diesen speziellen Zweck und der oft ungewissen Kostenübernahme durch die Krankenkassen.

Was ist Fast Track bzw. Orphan Status in der Forschung?

Fast Track und Orphan Status sind zwei wichtige Sonderprogramme von Gesundheitsbehörden wie der US-amerikanischen FDA oder der europäischen EMA, um die Entwicklung dringend benötigter Medikamente anzutreiben.
Die Fast-Track-Zulassung der FDA beschleunigt die Entwicklung von Medikamenten für schwerwiegende oder lebensbedrohliche Erkrankungen, für die es noch keine ausreichenden Therapien gibt. Durch diese Auszeichnung wird ein bisher ungedeckter medizinischer Bedarf gezielt adressiert. Ein Arzneimittel, das die Fast-Track-Zulassung erhält, kann für häufigere Treffen und Kommunikationen mit der FDA sowie für eine fortlaufende Prüfung des Antrags auf Marktzulassung in Frage kommen. Durch diese Auszeichnung arbeiten die Forscher und die Zulassungsbehörden viel enger zusammen.
Die Behörde prüft die eingereichten Studiendaten nicht erst ganz am Schluss, sondern liest und bewertet die Ergebnisse fortlaufend, sobald ein neuer Abschnitt der Forschung abgeschlossen ist. Wenn alle Kriterien erfüllt sind, qualifiziert sich das Arzneimittel zusätzlich für eine vorrangige Prüfung, wodurch das fertige Medikament im Erfolgsfall erheblich schneller auf den Markt und direkt zu den Patienten gelangt.

Der Orphan-Status hingegen ist ein strategisches Schutzprogramm für Medikamente, die gegen seltene Krankheiten eingesetzt werden. Da die Erforschung neuer medizinischer Wirkstoffe extrem teuer ist, würde sich die Entwicklung für Krankheiten mit sehr geringen Patientenzahlen für Pharmaunternehmen wirtschaftlich oft nicht lohnen.
Um diese Versorgungslücke effektiv zu schließen, gewähren die Behörden den Orphan-Status. Er bietet den Unternehmen handfeste finanzielle Vorteile wie erhebliche Steuererleichterungen oder den Erlass von Zulassungsgebühren. Der größte wirtschaftliche Vorteil ist jedoch eine mehrjährige Marktexklusivität nach der erfolgten Zulassung. Während dieser Zeitspanne darf kein Konkurrent ein ähnliches Medikament für dieselbe Krankheit auf den Markt bringen, was die hohen Forschungsausgaben der Unternehmen langfristig absichert.
Während die USA bei der Vergabe dieser Sonderstatus oft flexibler und schneller agieren, fordert die EU strengere wissenschaftliche Nachweise über den tatsächlichen Nutzen.

Nonsense vs. Frameshift? – Wie verschiedene Fehler zum selben Stoppcodon führen.

Was sind Stoppcodons?
Sie sind wichtig für die Proteinherstellung. Ohne ein Stoppcodon als Signal weiß die Zelle nicht, wann ein Protein fertig gebaut ist. Der Bau eines Proteins besteht darin, Aminosäuren zusammenzusetzen. Die Bauanleitung liefert die mRNA. Das Stoppcodon besteht aus einer Kombination von drei Buchstaben, entweder UAA, UAG oder UGA. Das Ribosom liest die Kette der mRNA ab und stoppt mit dem Proteinbau, sobald es einem Stoppcodon begegnet. Ohne ein Stoppcodon würde die Zelle immer weiterbauen und unendlich viele Aminosäuren aneinanderketten. Das Ergebnis wäre ein riesiges, falsch gefaltetes Protein, welches seine Aufgabe nicht mehr erfüllen könnte. Solche Proteine könnten die Zelle verstopfen oder sogar zerstören. Durch das Stoppcodon wird das fertige Protein freigesetzt, damit es sich korrekt dreidimensional falten und seine Aufgabe erfüllen kann.

Manchmal landen die Stoppcodons an einer falschen Stelle, wie es bei einer Nonsense-Mutation und bei einer Frameshift-Mutation der Fall ist.

Was ist eine Nonsense-Mutation?
Bei STXBP1 sind 22 Prozent der diagnostizierten Mutationen eine Nonsense-Mutation, welche zu den sogenannten Punktmutationen zählt. An einer Stelle der DNA wird ein Buchstabe, der für ein Nukleotid oder eine Base steht, verändert. Dadurch verändert sich das Basentriplett für die Bildung der mRNA, zum Beispiel von GAA zu TAA in der DNA. Die Basen TAA werden dann in die mRNA-Buchstaben UAA übersetzt, welches ein Stoppcodon ist, wodurch die Proteinbiosynthese vorzeitig stoppt. Das Protein der Nonsense-Mutation ist fehlerhaft sowie unvollständig und degradiert in den allermeisten Fällen. Im genetischen Befund wird eine Nonsense-Mutation mit einem Sternchen, einem X oder mit Ter für Termination gekennzeichnet.

Warum degradieren diese fehlerhaften Proteine?
Es greifen Schutzmechanismen in der Zelle auf zwei Ebenen ein. Die Zelle besitzt ein Kontrollsystem namens NMD, was für Nonsense-mediated mRNA Decay steht. Dieses System scannt die mRNA, während sie vom Ribosom abgelesen wird. Entdeckt es ein Stoppcodon an einer falschen Stelle, wird die Bauanleitung selbst sofort zerstört. Ohne Bauanleitung kann kein fehlerhaftes Protein mehr gebaut werden. Schafft es die Bauanleitung doch einmal durch die Kontrolle, dann gibt es das Proteasom. Es ist quasi die Mülabfuhr für Proteine. Das Proteasom merkt, dass das C-Terminale, also das reguläre Ende des Proteins fehlt. Dadurch kann sich das Protein nicht korrekt dreidimensional falten, woraufhin das Proteasom es schreddert. Es gibt allerdings Ausnahmen, denn in seltenen Fällen überleben die Nonsense-Proteine. Es entsteht ein verkürztes Protein, das dennoch stabil ist. Ihm fehlt nur ein winziges Stück und es faltet sich fast normal. Das NMD-System und das Proteasom erkennen den Fehler in diesem Fall nicht.
Das kann passieren, wenn die Mutation, also das Stoppcodon, im allerletzten Abschnitt liegt, wie zum Beispiel in Exon 18. Ein solches Protein kann toxisch für die Zelle werden, arbeitet unkontrolliert und blockiert wichtige Plätze in der Zelle. Das wird Gain-of-Function-Effekt genannt.
Erkrankungen durch Mutationen im STXBP1-Gen basieren normalerweise auf einem Loss-of-Function-Effekt. Gain-of-Function bedeutet, dass das veränderte Protein eine neue, schädliche Funktion erhält.
Loss-of-Function bedeutet hingegen, dass das Protein seine normale Funktion verliert.

Gibt es Therapieansätze für STXBP1 Nonsense-Mutationen?
Ein wichtiger Forschungsansatz ist die sogenannte Read-Through-Therapie, welche eigentlich eine Korrekturmethode des Stoppcodons darstellt. Forscher entwickeln sogenannte synthetische Read-Through-Moleküle, wie zum Beispiel genetisch veränderte Suppressor-tRNAs, die das Ribosom überlisten und es dazu bringen sollen, das falsche Stoppcodon zu ignorieren. So könnte trotz des Gendefekts ein gesundes STXBP1-Protein entstehen.
Diese Methode wird als Read-Through-Therapie für die betroffene Aminosäure, wie beispielsweise Arginin, angewandt. STXBP1-Forscher haben eine Nonsense-Maus, das R122X-Mausmodell, wobei das X für Nonsense steht. Dieses Modell trägt die spezifische Mutation R122X mit dem verfrühten Stoppcodon anstelle der ursprünglichen Aminosäure Arginin (R). Mit dieser Maus kann die Read-Through-Therapie getestet werden, aber auch Medikamente, die den NMD-Mechanismus verhindern. Zudem kann getestet werden, ob die Genschere mittels CRISPR-Base-Editing die fehlerhaften Buchstaben direkt in der DNA korrigieren kann. Die Entwicklung der Maus wurde von Clara Inspired finanziert, und die STXBP1 Foundation hat die Kosten für die Erstellung des Modells übernommen. Erschaffen wurde die Maus in den Jackson Laboratories in den USA. Das Unternehmen InnoSer validiert diese Mauslinie und hält sie für Studien bereit. InnoSer hat Standpunkte in den Niederlanden und in Belgien
Weitere Therapieansätze sind ASOs, die klassische Gentherapie, CRISPRa, SINEUPs als RNA-Booster und chemische Chaperone wie zum Beispiel 4-Phenylbutyrat und andere.

Stoppcodon bei einer Frameshift-Mutation?
Nicht nur bei einer Nonsense-Mutation gibt es ein Stoppcodon, das die Proteinbiosynthese frühzeitig beendet, sondern auch bei einer Frameshift-Mutation. Allerdings läuft der Prozess komplett anders ab.

Bei einer Frameshift-Mutation, auch Rasterverschiebungsmutation genannt, werden an einer Stelle in der DNA-Sequenz ein oder mehrere Bausteine, die sogenannten Nukleotide, eingefügt oder herausgelöscht, deren Anzahl nicht durch drei teilbar ist. Dadurch verschiebt sich das gesamte Leseraster und wird unlesbar.
Ein anschauliches Beispiel mit Buchstaben aus dem Alphabet zeigt, was passiert, wenn ein Buchstabe gelöscht wird: Aus der lesbaren Sequenz
"THE FAT CAT SAT ... ..."
wird nach dem Löschen des Buchstabens "C" die unlesbare Sequenz
"THE FAT ATS AT. ... ..."
Durch diese Verschiebung kommt es irgendwann im neuen Leseraster zu einem vorzeitigen Stoppcodon. Das veränderte Leseraster bildet fortlaufend neue Dreiergruppen, bis schließlich zufällig die Kombination UAA, UAG oder UGA entsteht. Infolgedessen wird der Bau des STXBP1-Proteins abgebrochen. Durch die Aktivität des zellulären NMD-Systems wird diese mRNA in der Regel abgebaut, da das entstehende Protein unvollständig wäre.

Unabhängig davon stellt sich die Frage, ob das unvollständige Protein bei einer Frameshift-Mutation immer degradiert wird.
Wenn in Exon 18 eine Verschiebung des Leserasters passiert, entscheidet die zelluläre Qualitätskontrolle über zwei mögliche Wege.
Im ersten Fall erkennt die Zelle den Fehler frühzeitig und baut die genetische mRNA komplett ab, noch bevor daraus ein Protein hergestellt werden kann. Dadurch entsteht von dieser Genkopie überhaupt kein Protein, was dazu führt, dass der Zelle insgesamt die Hälfte des benötigten Proteins fehlt.
Im zweiten Fall liegt die Veränderung so nah am Ende des Exons, dass sie die Qualitätskontrolle unbemerkt durchläuft und die Zelle die Anleitung trotzdem abliest. Das resultierende Protein wird bis zu der fehlerhaften Stelle normal aufgebaut, erhält danach aber ein völlig verändertes, fehlerhaftes Ende und bricht vorzeitig ab. Dieses unvollständige Protein verbleibt in der Zelle, wo es sich falsch faltet, verklumpt und die Funktion des verbleibenden gesunden Proteins stören kann.
Laut einer Studie kann dies passieren, wenn das vorzeitige Stoppcodon in den letzten 50 Nukleotiden vor der letzten Exon-Exon-Grenze oder im letzten Exon auftaucht.

Die Therapieansätze für Frameshift-Mutationen konzentrieren sich vor allem auf Methoden, die die Proteinproduktion des verbleibenden gesunden Allels ankurbeln, anstatt zu versuchen, das fehlerhafte Protein zu reparieren.
Die folgenden Ansätze funktionieren unabhängig von der genauen Art der Mutation:
Antisinn-Oligonukleotide, sogenannte ASOs, kurbeln die Produktion der gesunden Genkopie an.
Eine klassische Gentherapie in Form einer Genersatztherapie ist ebenfalls uneingeschränkt möglich, indem eine neue, vollkommen gesunde Kopie des STXBP1-Gens in die Gehirnzellen eingeschleust wird.
Weitere Möglichkeiten, die das verbleibende gesunde Protein boosten können, sind CRISPRa, SINEUPs und MikroRNAs wie AntagomiRE, welche quasi die Bremse der Bremse lösen, um die Proteinherstellung hochzufahren.

Frage: Sind STXler immer heterozygot?

Heterozygot vs. Homozygot – Genotyp vs. Phänotyp.
Stxler sind heterozygot (mischerbig). Das bedeutet, dass sie ein mutiertes STXBP1-Gen und ein gesundes STXBP1-Gen besitzen. Ein verändertes Gen reicht aus, um eine Haploinsuffizienz zu verursachen. Das nennt man autosomal-dominant. Dagegen bedeutet homozygot (reinerbig), dass jemand zwei mutierte STXBP1-Gene hat. Da STXBP1-Mutationen im Gehirn stark wirken, wäre ein solcher Genotyp wahrscheinlich nicht lebensfähig und der Embryo stirbt in Tierversuchen noch vor der Geburt.

Der Genotyp ist der Bauplan eines Lebewesens. Es ist die gesamte genetische Ausstattung, also alle Gene, die man von den Eltern erbt. Der Genotyp besteht immer aus der Kombination der Kopien, die vom Vater und von der Mutter geerbt wurden.
Der Phänotyp dagegen bezeichnet die messbaren Eigenschaften und sichtbaren Symptome einer Person. Bei STXBP1 korrelieren Genotyp und Phänotyp meistens nicht. Es zeigt sich ein phänotypisches Spektrum mit ganz unterschiedlichen Merkmalen.

In den allermeisten Fällen ist STXBP1-RD eine Heterozygotie. Die Mutationen sind "de novo" entstanden. Der Fehler ist ganz zufällig und spontan bei der Entstehung von Ei- oder Samenzelle passiert. Das Kind ist heterozygot für diese Mutation.

Zu der obengenaaten homozygoten Veränderung gibt es einen extrem seltenen Ausnahmefall, in dem zwei Patienten eine homozygote oder biallelische Mutation haben.
Vor einigen Jahren wurde so ein Ausnahmefall in einer italienischen Familie entdeckt. Zwei Geschwister hatten eine homozygote Mutation, eine L446F-Missense-Mutation (Studie 2019, Team Amsterdam).
Die Mutation verursachte eine Enzephalopathie und eine GOF-Funktion (Gain of Function) bei der synaptischen Übertragung. GOF bedeutet, dass zu viele Signale abgefeuert werden. Die Geschwister wurden mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) diagnostiziert. Bis heute wurden laut der Studie nur zwei homozygote STXBP1-Patienten mit LGS diagnostiziert, allerdings basierend auf der Grundlage minimaler Kriterien im Jahr 2019.

Fenfluramin – neue Therapie für STXBP-RD?

Fenfluramin – FENDEEP-Pilotstudie in Spanien
In Spanien gibt es eine klinische Studie zu Fenfluramin, die auch für Patientinnen und Patienten mit dem STXBP1-RD relevant sein könnte. Es handelt sich dabei um die sogenannte FENDEEP-Studie.

Die Studie zeigt, dass die Behandlung mit Fenfluramin bei anderen entwicklungsbedingten und epileptischen Enzephalopathien (DEEs) wirksam und gut verträglich ist. Die Daten belegen eine signifikante Reduktion der Anfallsh¨ufigkeit um 50 % oder mehr bei einem Großteil der untersuchten Patienten, was Fenfluramin vielleicht zu einer neuen Behandlungsoption bei STXBP1 macht.

Fenfluramin hat bereits sehr erfolgreiche, große Zulassungsstudien (Phase 3) für andere seltene Epilepsieformen hinter sich. Dazu gehören das Dravet-Syndrom und das Lennox-Gastaut-Syndrom. Weil diese Phase-3-Daten zur allgemeinen Sicherheit des Medikaments bereits existieren, können kleinere Studien wie die FENDEEP-Studie in Spanien gezielt untersuchen, wie gut der Wirkstoff speziell bei STXBP1-Patienten hilft. Die FENDEEP-Pilotstudie zur Behandlung von STXBP1-Enzephalopathien wird am Hospital Ruber Internacional in Madrid, Spanien, durchgeführt.

Fenfluramin ist drug repurposing (Umwidmung von Arzneimitteln) und wurde ursprünglich als Appetitzügler (Anorektikum) zur Gewichtsreduktion entwickelt und weltweit millionenfach eingesetzt. Allerdings blieben schwere Nebenwirkungen am Herzen wegen zu hoher Dosierung nicht aus.

Pilot Trial Exploring Epileptic and Non-epileptic Outcomes (FENDEEP)

Die Dosierung von Fenfluramin ist bei der Anwendung als Epilepsiemedikament (z. B. bei STXBP1, dem Dravet-Syndrom oder dem Lennox-Gastaut-Syndrom) deutlich enorm geringer als damals bei der Nutzung als Appetitzügler.

Unter dem Handelsnamen Fintepla wird der Wirkstoff heute in deutlich niedrigeren, körpergewichtsbasierten Dosen eingesetzt. Die Anwendung muss auch streng kontrolliert erfolgen. Es wird als Lösung für Patienten ab 2 Jahren eingesetzt. Die Wirkung beruht auf der Freisetzung von Serotonin und der Bindung an Serotonin-Rezeptoren im Gehirn, was Krampfanfälle als Add-On Therapie reduziert.

Fintepla ist streng verschreibungspflichtig. Herzecho muss durchgeführt werden. Nur wenn die Herzklappen völlig gesund sind, darf die Therapie begonnen werden. ärzte müssen eine spezielle Zertifizierung durchlaufen haben. Nach dieser Schulung erhalten sie eine persönliche Verschreiber-ID, die zwingend auf jedem Rezept vermerkt sein muss. Ohne die aufgedruckte oder beigefügte Verschreiber-ID darf keine Apotheke das Medikament an Patientinnen und Patienten abgeben.

DNA-Medikamentenpass?

DNA-Medikamentenpass, eine Hilfe für personalisierte Medizin
Jeder Mensch baut Medikamente unterschiedlich schnell ab. Das alte Prinzip "Eine Dosis für alle" führt oft zu Überdosierungen, Nebenwirkungen oder wirkungslosen Therapien.

Wenn Patienten an der Universität Leiden (bzw. dem Leiden University Medical Center (LUMC) einen pharmakogenetischen Test machen, erhalten sie eine Plastikkarte im Kreditkartenformat, die einen scannbaren QR-Code enthält. Diese Karte wird als "DNA-Medikamentenpass" (oder Safety Code Card / Medication Safety Code) bezeichnet.

Wie funktioniert das System?
Der Code auf der Karte des Patienten ist ein persönlicher QR-Code.
Wenn der Patient ein neues Rezept braucht, scannt der Arzt oder Apotheker diesen Code mit einem Smartphone oder Tablet. Der Code leitet direkt auf eine sichere Website weiter. Dort sieht der Arzt sofort die genetischen Besonderheiten des Patienten und erhält genaue Empfehlungen. Er weiß nun genau, ob er die Dosis senken, erhöhen oder ein ganz anderes Medikament gemäß des genetischen Profils des Patienten wählen muss.

Warum ist das wichtig?
Eine große europäische Studie (die PREPARE-Studie) unter der Leitung des LUMC hat bewiesen, dass dieser tragbare Code die Patientensicherheit massiv erhöht: Patienten, die diesen Pass nutzen, erleiden 30 % weniger schwere Nebenwirkungen durch ihre Medikamente. Das U-PGx-Konsortium hat die PREPARE-Studie ins Leben gerufen, um wissenschaftlich zu beweisen, dass die Idee auch wirklich funktioniert. Da die genetischen Daten direkt beim Patienten auf der Karte liegen, funktioniert das System überall – sogar in Krankenhäusern, die gar nicht an das Computersystem der eigenen Arztpraxis angeschlossen sind.

PREPARE-Studie

Der DNA-Medikamentenpass aus Leiden wird vor allem bei Medikamenten eingesetzt, die sehr genau dosiert werden müssen, weil sie sonst gefährlich oder wirkungslos sind.
Die wichtigsten Typen von Medikamenten für diesen DNA-Test umfassen vor allem Mittel für die Psyche, Herzerkrankungen, starke Schmerzen, Krebstherapien und den Magenschutz.
Es handelt sich dabei um die Enzyme der Metabolisierung. Die bedeutendste Rolle bei der Metabolisierung von Medikamenten spielen die Enzyme der sogenannten Cytochrom-P450-Familie. Die UGT-Enzyme (ausgeschrieben: UDP-Glucuronosyltransferasen) spielen ebenfalls eine riesige und unverzichtbare Rolle bei der Metabolisierung.

In Deutschland gibt es kein flächendeckendes, einheitliches System mit einem solchen QR-Code-Pass für alle Bürger. Das niederländische Modell aus Leiden ist in dieser Form einzigartig. Die Niederlande (Holland) gelten europaweit als der absolute Vorreiter beim DNA-Medikamentenpass.

Der DNA-Medikamentenpass gibt es bereits in Deutschland, aber er gehört noch nicht zum Standard bei allen Arztbesuchen. In Deutschland scheitert ein landesweites System mit scannbaren Codes im Praxisalltag oft an strengen Datenschutzregeln sowie an der fehlenden Vernetzung zwischen den IT-Systemen der verschiedenen Arztpraxen und Apotheken. Da in Deutschland mittlerweile die Elektronische Patientenakte (ePA) für gesetzlich Versicherte aktiv genutzt wird, wird im Hintergrund daran gearbeitet, solche genetischen Profile zukünftig digital für Ärzte und Apotheker zu hinterlegen

Ein internationales Team aus Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern konnte im Rahmen des von der Europäischen Kommission geförderten Projektes "Ubiquitous Pharmacogenomics" (U-PGx) in 2023 aufzeigen, dass ebenfalls bei Patientinnen und Patienten, deren Medikamentendosis auf ihre DNA abgestimmt ist, rund 30 Prozent weniger Nebenwirkungen auftreten als bei Patienten, die eine Standarddosis eingenommen haben. Das Ziel des Projekts ist es, die DNA-Medikamentenpässe in ganz Europa zum normalen Alltag für jeden Bürger zu machen. Die Studie wurde im Rahmen des EU-Förderprogrammes für Forschung und Innovation "Horizont 2020" gefördert.

Projektes "Ubiquitous Pharmacogenomics"

Was ist Splicing?

Spleißmutation im STXBP1-Gen
Was ist Splicing?
Eine Spleißmutation im STXBP1-Gen bezeichnet eine Veränderung der DNA-Sequenz an den sogenannten Spleißstellen, welche den präzisen Prozess des RNA-Spleißens stört.

Nach der Transkription der DNA in die Prä-mRNA müssen die nicht-kodierenden Abschnitte, die Introns, entfernt und die kodierenden Abschnitte, die Exons, miteinander verknüpft werden. Das zuständige Spleißosom orientiert sich dabei an hochkonservierten Erkennungssequenzen am Übergang zwischen Introns und Exons.

Hieru gibt es spezifische Nukleotidsequenzen auf der Prä-mRNA, die das exakte Ende eines Exons und den Beginn des folgenden Exons markieren.

Das Spleißosom nutzt diese spezifische Sequenzen als molekulare Orientierungspunkte, um sich präzise an der RNA anzulagern.
Wenn nun eine Mutation die Nukleotide an diesen kritischen Stellen verändert, verliert das Spleißosom seine exakte Bindungsfähigkeit oder überliest diese Signale vollständig.
Das Spleißosom erkennt die Grenzen falsch, was entweder zum Auslassen essenzieller Exons oder zum Verbleib von Introns in der reifen mRNA führt. Häufig resultiert daraus eine Verschiebung des Leserasters oder ein vorzeitiges Stopp-Codon, wodurch die fehlerhafte mRNA über den zellulären Kontrollmechanismus des Nonsense-Mediated Decay abgebaut wird. Dieser Verlust führt dann zur Haploinsuffizienz. Spleißmutationen machen statistisch etwa 15 Prozent aller STXBP1-RD Krankheitsfälle aus.

In der Forschung stehen insbesondere Antisinn-Oligonukleotide (ASOs).im Fokus, die als synthetische Nukleinsäureketten sequenzspezifisch an die mutierte prä-mRNA binden, die fehlerhafte Erkennung durch das Spleißosom korrigieren und so die Synthese eines funktionellen STXBP1-Proteins wiederherstellen sollen. Weitere Ansätze sind die klassische Genersatztherapie und CRISPRa. Daneben existieren präzise Gen-Editierungswerkzeuge wie das Base Editing oder Prime Editing. Diese molekularen Werkzeuge zielen darauf ab, die mutierte Nukleotidabfolge direkt an der fehlerhaften Spleißstelle auf zu korrigieren, um das korrekte Spleißen wieder zu ermöglichen. Zuletzt gibt es Ansätze im Bereich der MicroRNA. Die MicroRNAs steuern normalerweise den Abbau der Bauanleitung für das Protein. Indem man sie bremst, bleibt die Bauanleitung länger aktiv und die Zellen produzieren mehr von dem fehlenden Protein.

Stammzellen und Exosomen

Stammzellentherapien stehen im Fokus.
Was sind eigentlich Stammzellen?
Stammzellen können bei STXBP1 die DNA nicht reparieren. Eltern hoffen durch die Entzündungshemmung der Stammzellen im Gehirn auf kleine Meilensteine. Wissenschaftler stehen dieser Therapie allerdings noch skeptisch gegenüber, weil noch wissenschaftliche Beweise bei Menschen fehlen und eine solche Therapie sehr teuer ist.

Stammzellen sind quasi die "Alleskönner". Sie sind Bausteine des Köpers, aber keine normalen Zellen wie zum Beispiel Haut- oder Muskelzellen. Sie haben spezielle Eigenschaften. Sie können sich unendlich oft selbst kopieren und sich in viele verschiedene Zelltypen verwandeln, zum Beispiel in Nervenzellen.

Bei Therapien benutzt man meistens mesenchymale Stammzellen (MSCs). Diese haben intelligente Eigenschaften. Sie können von selbst an Orte wandern, wo sie gebraucht werden, und schütten dort Heilstoffe und Wachstumsfaktoren aus. Sie reparieren Zellen nicht immer selbst, sondern feuern den Körper an, sich selbst zu heilen. Sie senken Entzündungen im Gehirn.

Wie werden Stammzellen hergestellt?
Sie werden oft aus menschlichem Nabelschnurgewebe hergestellt, aber auch aus eigenem Fettgewebe oder dem Knochenmark des Patienten entnommen.
Der Herstellungsprozess bei der Gewinnung aus einer Nabelschnur läuft in verschiedenen Schritten ab.
Die Nabelschnur wird nach einer normalen, gesunden Geburt, auch bei Kaiserschnittgeburten, freiwillig von einer Mutter gespendet. Diese Nabelschnur wird extrem streng auf Krankheiten und Qualität geprüft. Auch werden die Spenderinnen im Vorfeld extrem streng medizinisch untersucht. Das Gewebe wird auf Erbkrankheiten, Viren, Bakterien und genetische Fehler getestet. So sollte es sein, aber es wird nicht überall so streng durchgeführt.
Das Labor filtert nur die allerstärksten und aktivsten Zellen aus der Wharton-Sülze heraus. Das ist das gallertartige Gewebe in der Nabelschnur. Diese Zellen werden oft "Golden Cells" genannt. Aus der Nabelschnur gewinnt man nur wenige Zellen. Daher werden diese Zellen in hochmodernen Reinräumen in einer Nährflüssigkeit millionenfach vermehrt. Die Zellen werden gereinigt, in Infusionsbeutel abgefüllt und gekühlt, bis sie bei einem Patienten (uuml;ber die Vene eingesetzt werden. Der Vorteil dieser Zellen ist, dass die Zellen noch so jung sind. Sie werden vom Immunsystem des Patienten nicht abgestoßen.
Der nächste Schritt ist dann die Verabreichung am Patienten. Meistens läuft die Behandlung ambulant ab und dauert meistens über eine Woche, aufgeteilt auf drei bis fünf Sitzungen.

Die Zellen gelangen auf zwei unterschiedlichen Wegen in den Körper.
Bei der ersten Methode bekommt der Patient über die Vene eine ganz normale Infusion in den Arm oder Handrücken. Das dauert etwa 20 bis 30 Minuten. Die Zellen fließen mit dem Blut durch den Körper und suchen den Ort des Ziels.
Die zweite Methode ist die Spritze in das Nervenwasser. Durch eine Lumbalpunktion in den Kanal der Wirbelsäule gelangen die Zellen sofort in das Nervenwasser und direkt zum Gehirn.
Die Zellen bleiben für etwa sechs Monate im Körper aktiv und werden dann natürlich vom Körper abgebaut.

Zu dieser Therapie wird oft auch zusätzlich eine Nasen-Behandlung in Kombination durchgeführt. Das ist ein modernes medizinisches Verfahren, bei dem die Wachstumsfaktoren oder Exosomen der Stammzellen direkt über die Nase verabreicht werden. Diese Exosomen werden schmerzfrei direkt ins Gehirn transportiert.
Der "Nase-zu-Gehirn"-Transportweg ist ein Durchbruch in der Neurologie. Über die Nervenbahnen in der Nase können Stoffe die natürliche Blut-Hirn-Schranke, die das Gehirn schützen soll, umgehen.

Exosomen sind keine lebenden Zellen. Wenn die Stammzellen in der Nährflüssigkeit wachsen, stoßen sie kleine Bläschen aus. Das sind Exosomen. Die Stammzelle packt wichtige Werkzeuge in das Exosom hinein: Proteine, Wachstumsfaktoren und genetische Baupläne in Form von RNA. Wenn die Exosomen in den Körper gelangen, docken sie an entzündete Nervenzellen an. Durch die fehlerhafte Signalübertragung bei STXBP1 ist das Gehirngewebe oft entzündet. Exosomen sollen den geschwächten Neuronen Nährstoffe und Wachstumsfaktoren liefern.

Stammzellen und Exosomen bieten zwar einen vielversprechenden Ansatz zum Schutz der Nervenzellen im Gehirn, für eine sichere Anwendung fehlen jedoch noch klinische Langzeitstudien.

Schlafprobleme

Haben STXBP1-Kinder Schlafprobleme?
Studie zu Schlafproblemen bei STXBP1
Forscher von CHOP und dem Texas Children's Hospital untersuchten Schlafprobleme bei neun verschiedenen genetischen Epilepsieformen. 252 Personen wurden getestet und mehr als die Hälfte hatten Schlafstörungen.
Die häufigsten Symptome bei STXBP1-RD waren Schlaflosigkeit, Tagesschläfrigkeit und insbesondere Anfälle während des Schlafs oder beim Übergang zwischen Schlaf und Wachzustand, von denen etwa ein Drittel der Gruppe betroffen war.
Im EEG zeigten es sich, dass epileptiforme Aktivität im Schlaf bei STXBP1 extrem häufig auftrat. Nächtliche Hirnaktivität könnte ein wesentlicher Bestandteil von STXBP1-RD sein.
Die Studie zeigt auch, dass Schlafprobleme weit verbreitet sind und sie werden oft nicht erkannt. Sie haben auch einen engen Zusammenhang mit Autismus und ADHS. Die Studie unterstreicht die Bedeutung des Schlafs und die Notwendigkeit der Behandlung von Menschen mit monogenen Epilepsien.

MRT bei STXBP1

Haben STXBP1-Kinder eine ausgeprägte Gehirn-Signatur?
Studie zu Gehirnstrukturen bei STXBP1-Kindern
Spanische Forscher führten eine Studie mithilfe von MRT-Messungen durch, um Gehirnstrukturen bei Kindern zu vergleichen; sie verglichen STXBP1, SYNGAP1 und GRIN. Sie fanden sowohl gemeinsame als auch genspezifische Unterschiede im Gehirn im Vergleich zu altersgerechten Kontrollen.
Bei allen waren bestimmte tiefe Gehirnregionen größer als erwartet, während Bereiche, die für Bewegung, Koordination und emotionale Verarbeitung wichtig sind, wie Kleinhirn, weiße Substanz und limbische Strukturen (Bereich für Gefühle, Gedächtnis), kleiner waren.
STXBP1 zeichnete sich durch einen stärksten zerebellären Volumenverlust aus. Auch eine Ausdünnung in Teilen des Corpus callosum (dem Teil des Gehirns, der die rechte und linke Hemisphäre verbindet) und eine Vergrößerung des ergänzenden motorischen Kortex wurde festgestellt.
Dieses Muster könnte widerspiegeln, wie STXBP1 die präsynaptische Signalisierung stört und insbesondere hemmende (GABA-basierte) Schaltkreise beeinflusst.
Diese gefundenen Strukturen passen zu dem typischen Phänotypen von STXBP1, mit den schwerwiegenden motorischen Herausforderungen, tiefgreifenden Entwicklungsverzögerungen und Epilepsien. Pathogene Varianten in STXBP1 produzieren offensichtlich eine ausgeprägte Gehirn-Signatur. Fortgeschrittene MRTs könnten helfen zu klären, wie sich STXBP1 auf die Gehirnentwicklung und -funktion auswirkt.

Gibt es ein Update zu Erfahrungen mit Ravicti®

Neue Veröffentlichung
Weill Cornell University, UC San Diego und Karolinska-Universität
Forscher der Weill Cornell University, der UC San Diego und der Karolinska-Universität veröffentlichten neue Ergebnisse zu Raviti.
13 Kindern mit STXBP1- und 5 Kindern mit SLC6A1 nahmen teil. Bei den STXBP1-Kindern mit schwer kontrollierbaren Anfällen kam es bei den meisten zu einer deutlichen Reduktion der Anfallshäufigkeit. Einige Kinder wurden sogar anfallsfrei oder konnten andere Antiepileptika absetzen. Ein Kind hatte mehr Anfälle.
Eltern berichteten von verbesserter Kommunikation, mehr sozialer Interaktion, gesteigerter Aufmerksamkeit und neuen motorischen Fähigkeiten.
Eine Frage bleibt jedoch, ob diese Fortschritte auf die Einnahme von Ravicti® oder auf die natürliche Entwicklung zurückzuführen waren.
Die Nebenwirkungen von Ravicti® waren in der Regel mild und dauerten nur kurz. Ein Kind musste jedoch stationär behandelt werden. Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass Ravicti® bei einigen Kindern mit STXBP1 sowohl positive Auswirkungen auf die Anfallshäufigkeit als auch leichte positive Entwicklungseffekte haben kann.

Wie wird STXBP1 heute diagnostiziert?

Moderne Genanalysen
Diagnose des STXBP1-RD erfolgt heute über moderne Genanalysen, da die sichtbaren Symptome wie Epilepsie und Entwicklungsverzögerungen auch bei vielen anderen Erkrankungen vorkommen. Begleitende Untersuchungen wie ein EEG zur Messung der Gehirnströme oder ein MRT des Kopfes helfen den Ärzten vorab, andere Ursachen für die Krämpfe auszuschließen und den Verdacht zu erhärten.
Für den eigentlichen Nachweis nutzen Mediziner verschiedene Stufen der genetischen Untersuchung aus einer Blut- oder Speichelprobe. Häufig startet die Suche mit einem Gen-Panel-Test, der gezielt eine Gruppe bekannter Epilepsie-Gene scannt. Findet dieser nichts, folgt die Exom-Sequenzierung, die alle wichtigen Baupläne der Proteine im Erbgut untersucht. Manchmal ist das Gen selbst nicht mutiert, sondern ein ganzes Stück des Chromosoms fehlt. Um solche größeren Stückverluste aufzuspüren, nutzen Mediziner die sogenannte Chromosomale Microarray-Analyse. Wenn die Veränderung beim Kind gefunden wurde, untersucht man meistens auch die Eltern. Da die Mutation in den allermeisten Fällen spontan neu entsteht, also de novo ist, hilft dieser Vergleich, die Diagnose abzusichern.
Zu den neuesten Methoden gehört die Genomsequenzierung, die das komplette Erbgut des Patienten lückenlos entschlüsselt. Ergänzt wird dies durch die Long-Read-Sequenzierung, die sehr lange DNA-Abschnitte am Stück liest und so komplexe Genfehler aufspürt.

Welche Fortschritte gibt es in der ASO-Therapie?

ASOs-Ansätze
In der ASO-Forschung (Antisense-Oligonukleotide) für STXBP1 befinden sich die am weitesten fortgeschrittenen Ansätze derzeit im fortgeschrittenen präklinischen Stadium (In-vitro- und In-vivo-Tier- und Zellmodelle). Eine klinische Studie am Menschen (Phase I) läuft für STXBP1-spezifische ASOs noch nicht, allerdings bereiten führende Konsortien die Pipeline intensiv darauf vor.
Dr. Benjamin Prosser, Vater der betroffenen Lucy ("Lulu's Crew"), forscht beispielsweise federführend an diesen ASOs. Mehr Informationen findest du unter:
Ben Prosser's Lab
Da die STXBP1-Enzephalopathie meist auf einer Haploinsuffizienz beruht (eine Genkopie ist defekt, die verbleibende gesunde Kopie produziert zu wenig Protein), setzen die am weitesten fortgeschrittenen ASOs genau hier an. Diese ASOs binden an regulatorische Elemente (wie inhibitorische Mikro-RNAs oder Spleißregionen) der verbleibenden gesunden mRNA. Sie blockieren die natürlichen Bremssysteme der Zelle, wodurch die gesunde Kopie hochreguliert wird. In humanen, aus Patienten gewonnenen Stammzell-Neuronen (iPSC-Modelle) konnten führende Labore die STXBP1-Proteinkonzentration bereits um bis zu 60 % steigern und die fehlerhafte synaptische Signalübertragung erfolgreich korrigieren.
Die Initiative Rafa's Moonshot (Programm "Rafa002") in Israel treibt ein hochspezifisches ASO-Entwicklungsprogramm voran. Mehr Informationen findest du unter:
Rafa's Moonshot
Das Programm ist gezielt darauf ausgelegt, die Expression der funktionellen Allele in Neuronen zu maximieren, und liefert aktuell einige der solidesten präklinischen Daten in humanen Zelllinien.
Parallel dazu untersucht das "Center for Epilepsy and Neurodevelopmental Disorders (ENDD)" in Zusammenarbeit mit akademischen Zentren wie dem Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) optimierte ASO-Leitkandidaten auf ihre Verträglichkeit im lebenden Organismus (In-vivo-Toleranztests) sowie auf die langfristige Rettung neurologischer Funktionen bei STXBP1.
Ergänzend zu den breiter anwendbaren ASOs (die bei allen Patienten mit einem allgemeinen Proteinmangel funktionieren) gibt es spezifische präzisionsmedizinische Ansätze. Große Multicenter-Analysen untersuchen systematisch Patientendatenbanken mit dem Ziel zu filtern, welche spezifischen STXBP1-Mutationen – wie beispielsweise bestimmte Spleißstellenfehler – für individuell maßgeschneiderte Spleiß-ASOs (Splice-switching ASOs) infrage kommen.
Da ASOs die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können, müssen sie über eine Lumbalpunktion (Nervenwasser) direkt in das zentrale Nervensystem eingebracht werden. Bevor Patienten an klinischen Studien teilnehmen können, müssen die Moleküle extrem strikte Sicherheitstests durchlaufen, um sicherzustellen, dass die künstlich hochgefahrene Proteinmenge die empfindliche Balance im Gehirn nicht übersteuert.

Warum werden STXBP1 Patienten weltweilt alle 3 Monate gezählt?

Wichtige Patientenzählung!
Die Patientenzählung und der Aufbau von Patientenregistern sind für seltene Krankheiten wie das STXBP1-RD von entscheidender Bedeutung, da sie das Fundament für jeglichen medizinischen und therapeutischen Fortschritt bilden.
Da seltene Erkrankungen definitionsgemäß nur einen sehr kleinen Teil der Bevölkerung betreffen, sind die Betroffenen weltweit extrem verstreut. Ohne eine systematische Erfassung bleiben diese Patienten für die Wissenschaft und die Pharmaindustrie unsichtbar.
Eine präzise Zählung macht das wahre Ausmaß der Krankheit sichtbar und verleiht der betroffenen Gemeinschaft eine Stimme, um politische Aufmerksamkeit und Gelder für die Forschung einzufordern.
Wenn Pharmaunternehmen die Patientenanzahl kennen, können sie die Entwicklung, Herstellung und Lieferung von Therapien besser planen und Kosten realistisch einschätzen. Gleichzeitig bewerten Kostenträger auf dieser Basis die Kosten-Nutzen-Relation einer Therapie.
Die Größe der Patientengemeinschaft beeinflusst, welche Indikation priorisiert wird und welche finanziellen Anreize für Entwickler sinnvoll sind. Zudem bestimmt die Patientenzahl die Machbarkeit klinischer Studien und hilft Forschern dabei, geeignete Studiendesigns zu wählen.
Auch Zulassungsbehörden berücksichtigen diese Patientenzahlen bei Genehmigungen, Preisfestsetzungen und spezifischen Fördermaßnahmen für seltene Erkrankungen, während große Patientenkohorten nach der Marktzulassung eine bessere Langzeitüberwachung von Sicherheit und Wirksamkeit ermöglichen.
Ein weiterer wesentlicher Grund ist das Verständnis des natürlichen Krankheitsverlaufs. Erst wenn die Daten vieler Patienten an einem zentralen Ort gebündelt werden, können Mediziner Muster erkennen, Symptome besser einordnen und den typischen Verlauf der Erkrankung vorhersagen. Dies hilft nicht nur Ärzten bei der schnelleren Diagnose und besseren Betreuung, sondern ist auch eine zwingende Voraussetzung für die Medikamentenentwicklung.
Pharmazeutische Unternehmen benötigen diese Daten für die Planung klinischer Studien, da sie wissen müssen, wie viele potenzielle Teilnehmer existieren, wo sie leben und welche medizinischen Merkmale sie aufweisen. Ohne eine ausreichende Anzahl validierter Patienten sind klinische Studien schlichtweg nicht durchführbar. Kurz gesagt ist es von entscheidender Bedeutung, derzeitigen und zukünftigen Partnern aus der Industrie die Gewissheit zu geben, dass bei STXBP1 genügend Patienten zur Verfügung stehen, um ihre Forschungsinvestitionen langfristig zu rechtfertigen.

Obstipation bei STXBP1 Patienten ist nicht selten

Eine dauerhafte Behandlung?
Eine chronische Obstipation kommt bei Patienten mit einem STXBP1-Syndrom sehr häufig vor. Die Ursachen für diese ausgeprägte Anfälligkeit für Verstopfungen sind vielschichtig und direkt mit den neurologischen und körperlichen Symptomen der Erkrankung verknüpft.
Ein wesentlicher pathophysiologischer Grund liegt in der neurologischen Fehlregulation des Darms. Eine STXBP1 Mutation führt zu einer gestörten und verlangsamten Darmbewegung (Peristaltik). Unterstützt wird diese Trägheit durch die für das STXBP1-Syndrom typische muskuläre Hypotonie. Die verminderte Muskelspannung betrifft eben nicht nur die Arme und Beine, sondern auch die glatte Muskulatur des Magen-Darm-Trakts sowie die Bauchwandmuskulatur, was den Weitertransport und das Ausscheiden des Stuhls massiv erschwert. Zusätzlich sorgt die eingeschränkte Mobilität der Patienten für eine zusätzliche Verlangsamung der Verdauung.
Ein weiterer Faktor sind oromotorische Ernährungsschwierigkeiten. Viele Patienten haben Probleme beim Kauen und Schlucken, weshalb die Aufnahme von ausreichend Ballaststoffen und Flüssigkeit erschwert ist. Dies führt unweigerlich zu einem härteren Stuhlgang.
Chronische Verstopfung (Obstipation) bei STXBP1 erfordert oft eine dauerhafte Behandlung. Als sicherste und am bedenkenlosesten anwendbare Medikamente gelten makrogolhaltige Abführmittel, da sie rein physikalisch wirken, nicht vom Körper aufgenommen werden und keinen Gewöhnungseffekt zeigen.
Zu den sichersten Medikamenten gehören diese, die Wasser im Darm binden, den Stuhl weich machen und die Darmbewegung natürlich anregen. Wenn Epileptika genommen werden, ist bei der Auswahl Vorsicht geboten. Stimulierende Laxantien, die generell nur für kurze Zeit genutzt werden sollen, können den Elektrolythaushalt (Kalium) stören und epileptische Anfälle triggern.
Wie schon bei Babies eingesetzt, Bauchmassage im Uhrzeigersinn, den Dickdarmverlauf sanft massieren, stimuliert die Peristaltik. Eine ausreichende Trinkmenge ist bei diesen Medikamente zwingend nötig. Jede Dosierung sollte zuerst mit dem behandelnden Kinderarzt, Neurologen besprochen werden, da bei STXBP1 die Dosis oft individuell eingestellt werden muss, um das gefährliche Kotstau-Syndrom (Koprostase) zu verhindern.

Was sind Biomaker?

Warum sind sie wichtig?
Auf dem Global Genes Rare Drug Development Symposium, das vom 9. bis 11. September 2026 stattfand, wurde die Bedeutung von Patientendaten – wie Registern, Natural-History-Studien und Biomarkern – für die Forschung im Bereich seltener Krankheiten hervorgehoben. Das Verständnis von Biomarkern wird durch die Analyse des Zusammenhangs zwischen grundlegender Biologie und klinischen Implikationen erleichtert. Es ist von entscheidender Bedeutung, STXBP1 und die Zellkommunikation zu verstehen. Das STXBP1-Gen, das für ein Protein kodiert, das für die Kommunikation zwischen Gehirnzellen entscheidend ist, rückt in den Mittelpunkt, wenn eine Mutation diese Kommunikation stört.

Doch was sind Biomarker bei seltenen Krankheiten?
Um die Auswirkungen solcher Mutationen zu verstehen, greift die Forschung auf Biomarker zurück. Ein Biomarker, oder biologischer Marker, ist ein messbarer Indikator für Prozesse im Inneren eines lebenden Organismus. Ein Biomarker misst spezifische biologische Signale, um Ärzten Aufschluss darüber zu geben, ob eine Person gesund oder krank ist oder gut auf eine Behandlung anspricht.
Bei der Erkrankung STXBP1-RD liefern Biomarker wertvolle Einblicke in die genetisch bedingten Veränderungen der Gehirnfunktion. Sie ermöglichen es Wissenschaftlern, diese Veränderungen im Zeitverlauf über das bloß beobachtbare Patientenverhalten hinaus zu verfolgen. Da Forscher für diese biologischen Veränderungen verlässliche Messgrößen benötigen, sind Biomarker unverzichtbar.

In der STXBP1-Forschung gibt es vier Arten von Biomarkern:
1. Elektrophysiologische Biomarker messen die Gehirnaktivität mittels EEG und zeigen Störungen auf, die mit Anfällen zusammenhängen. 2. Biochemische Biomarker untersuchen Moleküle, Proteine oder Metaboliten in Körperflüssigkeiten wie Blut, Speichel oder Liquor, um Hinweise auf zellulären Stress oder Kommunikationsprobleme zu finden.
3. Digitale Biomarker überwachen mithilfe tragbarer Sensoren Bewegungsmuster und Anfälle direkt im Alltag der Betroffenen.
4. Schließlich nutzen Biomarker der Neurobildgebung MRT-Untersuchungen, um strukturelle oder funktionelle Veränderungen im Gehirn sichtbar zu machen.

Biomarker sind in klinischen Studien wichtig, da sie zuverlässige Messgrößen für den Behandlungserfolg neuer Therapien liefern. Anstatt Monate oder Jahre auf Verhaltensverbesserungen zu warten, ermöglicht ein Biomarker eine schnelle Beurteilung der Wirksamkeit eines Medikaments – oft innerhalb von Tagen oder Wochen. Dadurch wird die Zulassung von Medikamenten beschleunigt und unwirksame Therapien können frühzeitig aussortiert werden. Darüber hinaus erleichtern Biomarker die Patientenstratifizierung und ermöglichen es Ärzten, Patienten anhand ihrer biologischen Profile zu kategorisieren, um das Ansprechen auf die Therapie zu optimieren.
Die Identifizierung zuverlässiger Biomarker ist für die Entwicklung von Therapien für STXBP1 unerlässlich. Allerdings stellen Biomarker für STXBP1 aufgrund der vielfältigen Ausprägung der Erkrankung bei einzelnen Personen erhebliche Herausforderungen dar. Die Entwicklung universeller Standards ist kompliziert, da biologische Signale von Patienten zu Patienten stark variieren können. Ein biologisches Signal, das sich bei einem Patienten drastisch verändert, kann bei einem anderen stabil bleiben, was die Erstellung eines einheitlichen Standards erschwert. Darüber hinaus hat der invasive Charakter der Entnahme von Liquor (CSF) dazu geführt, dass Forscher heute nicht-invasiven Methoden wie Blutentnahmen und EEG-Messungen den Vorzug geben.

Da Forscher über internationale Netzwerke, Patientenregister und Patientenbefragungen umfangreiche Daten sammeln, besteht das Ziel darin, diese Biomarker zu validieren und so ihren Übergang vom Labor in die klinische Praxis zu erleichtern. Diese Fortschritte sollen personalisierte Behandlungsstrategien ermöglichen und Familien klarere Einblicke in den Verlauf der STXBP1-Erkrankung vermitteln. Um Biomarker für den künftigen klinischen Alltag bei STXBP1 zu validieren, ist es unerlässlich, dass STXBP1-Patienten an Registern teilnehmen und sich an Natural-History-Studien und Umfragen beteiligen.

Medikamente bei STXBP1?

Warum wirken sie bei jedem Kind anders?
Standard-Dosierung reicht oft nicht aus! Wenn Kinder mit einer STXBP1-Enzephalopathie sowohl gegen Epilepsie als auch gegen psychische Symptome oder Aggressionen behandelt werden, gleicht das oft einem medizinischen Puzzle.
Das Zauberwort, warum manche Therapien anschlagen und andere nicht, heißt: Stoffwechselwege. Jeder Körper verarbeitet Medikamente völlig individuell.
Grob gesagt gibt es drei Routen, wie der Körper die Wirkstoffe wieder abbaut:

1. Die Leber-Route (Hepatisch): Der komplexeste Weg. Bestimmte Eiweiße (die Cytochrom-P450- und UGT-Enzymfamilien) zerlegen die Medikamente. Das Problem? Manche Wirkstoffe blockieren diese Enzyme (wodurch andere Medikamente sich gefährlich anstauen), während andere Wirkstoffe die Enzyme extrem anfeuern (wodurch die Wirkung verpufft).

2. Die Nieren-Route (Renal): Einige moderne Epilepsie-Medikamente umgehen die Leber komplett. Sie wandern durchs Blut und werden direkt über die Nieren ausgeleitet. Vorteil: Sie stören andere Medikamente kaum!

3. Der Mischtyp (Dual): Hier teilen sich Leber und Nieren die Arbeit. Ein super Sicherheitsnetz, falls ein Organ mal langsamer arbeitet.

Die Rettung: Der Gen-Check (Pharmakogenetik): Weil dieses Zusammenspiel bei einer Kombinationstherapie so extrem kompliziert ist, tappen Ärzte oft im Dunkeln. Hier hilft ein pharmakogenetischer Test. Ü,ber die Gene (wie CYP2D6 oder CYP2C19) lässt sich genau bestimmen, welcher Stoffwechsel-Typ ein Kind ist: Von "Ultra-schnell" (braucht höhere Dosen) bis "Sehr langsam" (Vorsicht vor Überdosierung!).
Und hier liegt die Gefahr: Wenn Mutationen die Routen blockieren. Warum gerät das System überhaupt so leicht aus dem Ruder? Weil viele Menschen genetische Mutationen (Veränderungen) genau in diesen Stoffwechsel-Genen in sich tragen.
Du kannst dir das wie einen Baufehler bei den Enzymen vorstellen:

1. Das Werkzeug fehlt: Durch die Mutation arbeitet ein Enzym extrem verlangsamt oder gar nicht. Die Medikamente stauen sich im Blut an &ndash es kommt zu gefährlichen Überdosierungen und schweren Nebenwirkungen, obwohl nur die normale Dosis gegeben wurde.

2. Der Turbo-Modus: Die Mutation sorgt dafür, dass die Enzyme wie wild arbeiten. Sie verbrennen das Medikament so schnell, dass es überhaupt keine Wirkung im Gehirn aufbauen kann. Es wird verbrannt noch bevor es überhaupt wirken kann.

3. Das Problem beim Mischtyp: Selbst wenn ein Medikament den "sicheren" Mischtyp nutzt, hebeln Mutationen das System aus. Fällt die Leber-Komponente durch einen Genfehler weg, muss die Niere plötzlich die doppelte Arbeit leisten. Ist diese überlastet, bricht das gesamte Dosierungskonzept wie ein Kartenhaus zusammen.

Erst der Gen-Test entlarvt diese Mutationen und zeigt, ob ein Kind genetisch als "langsamer" oder "ultra-schneller" Verarbeiter eingestuft werden muss. Das spart Betroffenen oft monatelanges, gefährliches Ausprobieren und schützt vor schweren Nebenwirkungen.

Wann wird so ein Test empfohlen? (Weil er kein Standard ist!).
Obwohl dieser Gen-Check so wertvoll ist, wird er in der Praxis keineswegs immer automatisch gemacht. Experten empfehlen den Test vor allem dann, wenn:
– Nichts zu helfen scheint: Trotz maximaler Dosierung treten weiterhin schwere Krampfanfälle oder Verhaltensauffälligkeiten auf.
– Unerklärliche Nebenwirkungen auftauchen, selbst bei einer extrem geringen Dosis.
– Ein Medikamenten-Cocktail (Kombinationstherapie) unumgänglich ist und man gefährliche Wechselwirkungen von vornherein ausschließen will.

In Deutschland stellt der Kinderarzt oder Neorolge einen Antrag auf Kostenübernahme bei der Krankenkasse mit einer Begründung wegen schwerer Therapieresistenz. Nach dem Gendiagnostikgesetz (GenDG) darf der Test nur von einem Arzt oder einer Ärztin angordnet und genau besprochen werden.

ENDD-Zentrum der University of Pennsylvania (Center for Epilepsy and Neurodevelopmental Disorders)

Was sind NDDs eigentlich?
Wenn man Berichte aus der Forschung liest – zum Beispiel vom CHOP oder aus dem Labor von Ben Prosser – stößt man unweigerlich auf die Abkürzung NDD. Das steht für Neurodevelopmental Disorders (zu Deutsch neurobiologische Entwicklungsstörung), wobei dieser Begriff in der Forschung und klinischen Praxis als etablierter Oberbegriff für neuroentwicklungsbezogene Störungen gilt.
Aber warum wird STXBP1 eigentlich offiziell als NDD eingestuft?
Die Antwort liegt nicht allein in den Symptomen, die Eltern ohnehin jeden Tag vor Augen haben, sondern vor allem in der Genetik und der biologischen Ursache im Gehirn.
Das Gen STXBP1 liefert die Bauanleitung für das Protein Munc18-1. Dieses Protein spielt eine zentrale Rolle bei der Freisetzung von Neurotransmittern an den Synapsen und sorgt dafür, dass die chemischen Botenstoffe im richtigen Moment von Zelle zu Zelle springen können.
Weil bei STXBP1-Kindern durch die Mutation eine Kopie des Gens verändert ist, fehlt dem Gehirn ein Teil dieses wichtigen Proteins. Das führt dazu, dass die grundlegende Funktion der synaptischen Signalübertragung von Anfang an gestört ist. Da das Gehirn auf eine korrekte, konstante Kommunikation angewiesen ist, um sich im Laufe der Kindheit organisch weiterzuentwickeln und Netzwerke aufzubauen, führt dieser genetische Fehler zu einer tiefgreifenden Fehlentwicklung des gesamten Nervensystems.
Genau das ist die Definition einer NDD: Eine Erkrankung, die auf einer biologischen Fehlentwicklung des Gehirns in der frühen Wachstumsphase basiert.
Deshalb wird STXBP1 in vielen Beschreibungen als Beispiel für eine genetische NDD angeführt und das Zentrum, an dem dazu geforscht wird, trägt diesen Fokus im Namen. ENDD steht für Center for Epilepsy and Neurodevelopmental Disorders (beispielsweise am CHOP). STXBP1 wird dort oft als Paradebeispiel einer genetischen NDD herangezogen, an der unter anderem Gen- und ASO-Therapien erforscht werden, um die zugrunde liegende Fehlentwicklung an der Wurzel zu addressieren.
Es gibt im Wesentlichen drei Hauptgründe für die Einordnung zu den NDDs:
1. Erstens beeinträchtigt der Gendefekt die Funktionsweise des Gehirns, da durch den Defekt einer Gen Kopie oft die Hälfte des benötigten Proteins fehlt.
2. Zweitens zeigen sich typische NDD-Merkmale in kognitiven, motorischen und sozialen Bereichen, was sich im Alltag als schwere Entwicklungsstörung zeigt.
3. Drittens verursacht der Defekt oft schon in den ersten Lebensmonaten eine schwer einstellbare frühkindliche Epilepsie.
Kurz gesagt: STXBP1 ist eine klassische NDD, weil der genetische Fehler direkt die grundlegende Signalverarbeitung des Gehirns betrifft und von Beginn an beeinflusst, wie sich kognitive, motorische und soziale Fähigkeiten entfalten.

Warum bringt L-Serin Hoffnung?

Spannende Neuigkeiten aus der Forschung: L-Serin rückt im Fokus für STXBP1-RD!
Es gibt neue Entwicklungen und Forschungsansätze bei der Nutzung von L-Serin für die Behandlung der STXBP1-Enzephalopathie. Während L-Serin bei einigen anderen genetischen Erkrankungen wie den GRIN-Varianten bereits länger untersucht wird, rückt es nun auch bei STXBP1 verstärkt in den Fokus der Wissenschaft. L-Serin zeigt bei GRIN-Erkrankungen mit einem Funktionsverlust (=Loss-of-Function, LoF) vielversprechende klinische Resultate. Erst 2024 gab es im Fachjournal Brain eine Phase-2a-Studie mit 24 Kindern. Die Daten zeigten deutliche Fortschritte bei der Grobmotorik und der Lebensqualität. Bei einigen Kids hat sich unter L-Serin sogar das EEG-Muster normalisiert und die epileptischen Anfälle wurden spürbar weniger.

Genau dieser Erfolg schwappt jetzt rüber zu STXBP1. Zu den wichtigsten aktuellen Neuerungen gehören klinische Erprobungen in Form von N-of-1-Studien für STXBP1-RD. Dahinter steckt ein wichtiges Forschungsprojekt, das 2025 unter der Leitung von Professor Jean-Fran&ccdil;ois Perrier gestartet ist. Die dänische Lundbeckfonden unterstützt das Ganze mit einer Förderung von stolzen 5,5 Millionen DKK.
Das Team testet L-Serin zuerst im Mausmodell und geht dann direkt über in kleine, personalisierte Studien am Menschen – und zwar nach dem Prinzip "ein Kind zurzeit" (=eben N-of-1 oder "One child at a time"-Studien). Man schaut sich dabei ganz genau an, wie sich L-Serin auf die Anfallskontrolle und die kognitive Entwicklung auswirkt. Die Idee dahinter ist im Grunde simpel, aber genial: Da L-Serin wichtige Rezeptoren im Gehirn stimuliert, will man herausfinden, ob die Aminosäure den synaptischen Fehler durch den Gendefekt quasi überbrücken kann. Ziel ist es, die aus dem Takt geratene Signalübertragung im Gehirn wieder in die richtige Balance zu bringen.
Jüngste Tierstudien belegen zudem die Wirksamkeit einer L-Serin-Supplementierung bei Entwicklungsstörungen, die durch pathogene Varianten im STXBP1-Gen verursacht werden, sowie bei anderen monogenen neurologischen Entwicklungsstörungen.

Wie wirkt nun L-Serin eigentlich genau im Körper?
Unser Körper kann L-Serin entweder über das Essen aufnehmen oder es selbst herstellen (die sogenannte De-novo-Synthese). Als körpereigene Aminosäure ist es das fundamentale Baumaterial für einen der wichtigsten Botenstoffe in unserem Kopf: D-Serin.
Und genau hier wird es für STXBP1-RD interessant! Bei STXBP1 liegt das Problem direkt an den Synapsen, wodurch die Signalübertragung im Gehirn oft völlig aus dem Takt gerät und überaktiv wird. L-Serin setzt genau an dieser Schwachstelle an. Wenn wir L-Serin geben, fluten wir das Gehirn quasi mit genau dem richtigen Baustein.
Dort wartet schon ein hochspezialisiertes Werkzeug: das Enzym Serin-Racemase. Dieses Enzym nimmt das L-Serin und baut es in das dringend benötigte D-Serin um. Dadurch steigt die D-Serin-Konzentration im synaptischen Spalt massiv an. An den Nervenzellen wirkt D-Serin dann als sogenannter Co-Agonist an den NMDA-Rezeptoren. Es besetzt diese Empfänger-Stationen maximal, macht sie empfindlicher und hilft dem Gehirn so, das neuronale Gleichgewicht wiederherzustellen und die Reize trotz des Gendefekts besser zu verarbeiten. Eine echte Möglichkeit, um das Gehirn wieder in Balance zu bringen.

Was passiert bei einer STXBP1-Mutation eigentlich genau an den Synapsen?
Bei einer STXBP1-Mutation kommt es durch die gestörte Vesikelausschüttung oft dazu, dass zu wenig oder unregelmäßig Glutamat ausgeschüttet wird. Glutamat ist der wichtigste chemische Botenstoff (=Neurotransmitter) im Gehirn, der für die Erregung und Weiterleitung von Signalen zwischen den Nervenzellen sorgt. Fehlt es, gerät die Kommunikation ins Stocken. Genau hier setzt der L-Serin-Metabolismus mit einem cleveren Trick an! Wenn nun die D-Serin-Bindungsstelle des Rezeptors durch den L-Serin-Metabolismus maximal besetzt wird, erhöht sich die Empfindlichkeit des Rezeptors deutlich. Er reagiert dadurch besser auf die wenigen verbleibenden Signale, die die geschwächte STXBP1-Synapse noch senden kann. Der NMDA-Rezeptor ist ein echter Teamplayer. Er kann ein Signal nur dann weiterleiten, wenn Glutamat UND D-Serin gleichzeitig an ihn andocken. Wenn bei STXBP1 durch die gestörte Vesikelausschüttung zu wenig Glutamat ankommt, bleibt der Rezeptor normalerweise stumm.
Aber da ist noch ein zweiter, extrem wichtiger Punkt, den Forscher aktuell auf dem Schirm haben. Da STXBP1-Mutationen auf Dauer auch zu neurodegenerativen Prozessen führen können, vermuten Forscher einen weiteren positiven echten Schutz-Effekt: Der L-Serin-Metabolismus kurbelt die Produktion von Sphingolipiden (=Gruppe von komplexen Fetten) an. Diese Fette schützen die Myelinschicht (=die Isolierung unserer Nervenbahnen) der Nervenbahnen und stabilisieren die Zellmembranen gegen den enormen zellulären Stress, der durch ständige Krampfanfälle entsteht. Ein doppelter Ansatz also, der Hoffnung macht!

Da Metabolisierung immer iene Rolle spielt – Wie wird L-Serin im Körper eigentlich verstoffwechselt oder metabolisiert?
Dahinter steckt ein extrem faszinierender und hochgradig regulierter Prozess. Der L-Serin-Metabolismus ist nämlich das entscheidende Bindeglied zwischen unserem Energiestoffwechsel (der Glykolyse) und der gesamten Gehirnfunktion. Besonders in unserem Kopf läuft da ein ganz spezialisierter Kreislauf zwischen verschiedenen Zelltypen ab.
Der Abbau und Umbau von L-Serin erfolgen über spezifische Hauptwege. Wenn wir L-Serin einnehmen, nimmt die Aminosäure den direkten Weg über die Blutbahn und knackt die Blut-Hirn-Schranke, um ins Gehirn zu gelangen. Dort angekommen, wird sie von den Astrozyten – das sind die wichtigen Stützzellen unseres Nervensystems – aufgenommen. Die Astrozyten verwandeln das L-Serin dann in zwei lebenswichtige Botenstoffe: D-Serin und Glycin.
Diese beiden Stoffe wandern sofort weiter zu den NMDA-Rezeptoren, also den Empfänger-Stationen an den Synapsen der Nervenzellen. Und genau hier wird es für die STXBP1-RD interessant: Da bei STXBP1-RD die Signalübertragung massiv gestört ist, wirken das neu gebildete D-Serin und Glycin wie ein natürlicher Stabilisator (als sogenannte Co-Agonisten). Sie helfen den Rezeptoren dabei, die Reize trotz des genetischen Fehlers viel präziser zu verarbeiten. Das kann das überlastete Gehirn spürbar beruhigen und im besten Fall Krampfanfälle abmildern.
Und was passiert mit dem Rest?
Alles, was das Gehirn nicht verbraucht, nutzt der restliche Organismus für den ganz normalen Zellaufbau, den Proteinstoffwechsel und die Lipidsynthese (die Herstellung körpereigener Fette). Was am Ende noch übrig bleibt, wird ganz einfach über die Nieren wieder ausgeschieden.

Obwohl einige Familien im Rahmen von individuellen Heilversuchen bereits L-Serin anwenden, betonen Mediziner und Forscher, dass die klinische Evidenzbasis speziell für STXBP1 noch am Anfang steht. Eine unkontrollierte Gabe im Alleingang ohne ärztliche Begleitung wird aufgrund potenzieller Risiken bei der Dosierung und der individuellen Verträglichkeit ausdrücklich nicht empfohlen. Jedes Kind reagiert anders.
Man muss sich auch darüber im Klaren sein: L-Serin repariert nicht den genetischen Defekt an sich, sodass das STXBP1-Gen unverändert bleibt. Aber der L-Serin-Metabolismus füllt die molekularen Speicher im Gehirn so weit auf, dass die nachgeschalteten Rezeptoren den synaptischen Fehler deutlich besser ausgleichen können.
Es ist also kein Allheilmittel, aber eine Möglichkeit, um dem Gehirn bei der Bewältigung des Gendefekts unter die Arme zu greifen.
In folgender Studie in Heidelberg sollen retrospektiv Daten von Betroffenen, die eine L-Serin Substitution erhalten haben ausgewertet werden, um den Nutzen zu evaluieren:

L-Serine Supplementation in Individuals with Monogenic Neurodevelopmental Disorders

Ein Labyrinth aus medizinischen Fachbegriffen

STXBP1, Munc18-1, STXBP1-RD, DEE, NDD, de novo, nonverbal oder pathogen?
Hinter dem Namen STXBP1 verbirgt sich das Syntaxin-Binding Protein 1, ein Gen auf dem langen Arm von Chromosom 9 am Genort 9q34.1, das in der medizinischen OMIM-Datenbank unter der Nummer &aster;602926 geführt wird. Veränderungen oder Mutationen in diesem Gen verursachen das sogenannte STXBP1-Syndrom, das in der Medizin oft als Entwicklungsbedingte und epileptische Enzephalopathie Typ 4 (DEE4) bezeichnet wird.

Das medizinische Spektrum wird dabei durch drei zentrale Abkürzungen beschrieben.
STXBP1-RD steht für STXBP1-Related Disorders und ist der moderne Sammelbegriff für alle gesundheitlichen und entwicklungsbedingten Merkmale, die durch einen Fehler in diesem Gen ausgelöst werden. Weil sich diese Veränderungen bei jedem Kind anders äußern, spricht man von einem breiten Spektrum an Störungen.
Die Kategorie DEE, also Developmental and Epileptic Encephalopathy, beschreibt eine spezifische und schwere Erkrankung des Gehirns. Es ist wichtig zu wissen, dass diese Diagnose nicht auf jeden STXBP1-Fall zutrifft, da manche Betroffene keine oder nur milde epileptische Anfälle entwickeln. Liegt eine DEE vor, steht "developmental" für die entwicklungsbedingte Bremse des Gehirns durch die Genveränderung, während "epileptic" auf die oft frühen und schwer behandelbaren epileptischen Anfälle verweist. Die Enzephalopathie bezeichnet die Gehirnerkrankung selbst, bei der ständige Fehlentladungen die Entwicklung belasten.
Über all dem steht die Dachkategorie NDD für Neurodevelopmental Disorders, die Hunderte von Erkrankungen umfasst, bei denen das Gehirn von Geburt an anders reift, was sich in Entwicklungsverzögerungen, Intelligenzminderung, Autismus oder Sprach- und Motorikstörungen äußern kann.

Im Laborbefund tauchen zudem wichtige genetische und klinische Begriffe auf. Das lateinische "de novo" bedeutet, dass die Mutation zufällig bei der Entstehung von Samenzelle oder Eizelle neu passiert ist und somit meist nicht von den Eltern vererbt wurde. Der Begriff "pathogen" liefert die Gewissheit, dass das Labor diese Genveränderung eindeutig als Ursache für die Symptome identifiziert hat. Wenn ein Kind als "nonverbal" bezeichnet wird, bedeutet dies lediglich, dass es keine oder nur sehr wenige verständliche Wörter spricht. Es bedeutet jedoch keineswegs, dass das Kind nicht kommunizieren kann. Betroffene Kinder verstehen oft erstaunlich viel und drücken sich stattdessen sehr stark üüber Körpersprache, Laute, Blicke und Handzeichen oder später über Hilfsmittel wie Talker-Tablets und Bildkarten aus.

Aggressive Verhalten und Selbstverletzung bei STXBP1-RD

Aggressives Verhalten und Selbstverletzung bei STXBP1-RD gewinnen zunehmend an Bedeutung in aktuellen Diskussionen. Präklinische Modelle legen nahe, dass eine STXBP1-Haploinsuffizienz zu erhöhter pathologischer Aggression führt. Klinische Beweise für einen direkten Zusammenhang mit echtem Selbstverletzungsverhalten sind nach wie vor rar. Zwar konnten funktionelle Modelle bereits erfolgreich spezifische neuronale Mechanismen identifizieren, die diesen aggressiven Merkmalen zugrunde liegen, doch eine experimentelle Charakterisierung echter Selbstverletzungen fehlt bislang.
Daten aus Nagetiermodellen zeigen deutlich, dass Hautläsionen bei Mäusen mit STXBP1-Haploinsuffizienz auf soziale, gegenseitige Aggressionsausbrüche zwischen Käfiggenossen zurückzuführen sind und eben nicht auf Selbstverletzung.
Die Einzelhaltung dieser mutierten Mäuse resultiert in keinerlei Wundentwicklung, was eine spontane oder automatische Selbstverletzung ausschließt. Die Verletzungen sind somit ausschließlich sozial bedingt und nach außen gerichtet.

Neurobiologisch treibt ein Ungleichgewicht zwischen exzitatorischen (erregend) und inhibitorischen (hemmend) Prozessen in der Großhirnrinde, verursacht durch den Verlust von STXBP1, die Aggression an. Dieses Ungleichgewicht vermittelt Aggression in erster Linie durch eine beeinträchtigte GABAerge* Übertragung sowie eine Dysregulation in den tieferen Gehirnschichten. Insgesamt deutet dies darauf hin, dass der aggressive Phänotyp auf einer kombinierten Haploinsuffizienz von inhibitorischen Interneuronen und subkortikalen glutamatergen* Bahnen basiert und nicht auf einem allgemeinen Defekt im gesamten Gehirn.
(*GABA senkt die Erregbarkeit, Glutamat erhöht die Erregbarkeit)

Warum dann diese Selbstverletzung?
Die Selbstverletzung bei Kindern mit STXBP1-Erkrankungen wird durch komorbide (Begleiterkrankungen) Merkmale des Autismus-Spektrums, schwere geistige Behinderungen und Kommunikationsdefizite begünstigt. Die klinische Realität dieser Erkrankung zeigt, dass betroffene Kinder häufig repetitive Verhaltensweisen aufweisen und sensomotorische Verarbeitungsstörungen erfahren, die sie dazu prädisponieren, sich selbst zu verletzen.
Diese selbstverletzenden Handlungen sind meist nicht bewusst oder absichtlich, sondern bieten als stereotype Verhaltensweisen eine Art Selbstberuhigung in stressigen Situationen. Häufige Formen sind hierbei Schlagen, Kratzen oder Beißen.
Sensorische Verarbeitungsstörungen korrelieren eng mit diesen Symptomen. Atypische Reaktionen auf taktile (Tastsinn betreffend) , auditive oder schmerzhafte Stimuli führen zu Verhaltensweisen, die als Bewältigungsmechanismen dienen. Da enorme Kommunikationsbarrieren bestehen, äußern die Kinder ihren emotionalen Stress oft körperlich. Autistische Merkmale treten dabei nicht isoliert auf, sondern stehen in enger Wechselwirkung mit den tiefgreifenden kognitiven Beeinträchtigungen, die für STXBP1-Erkrankungen typisch sind.
Zu den häufigen Ausprägungsformen gehören das Schlagen mit den Händen, das Kopfschlagen, das Kratzen am eigenen Körper und das Beißen in die eigenen Gliedmaßen, wobei diese Handlungen oft als zweckgerichterter Kommunikationsersatz fungieren. Auch Magen-Darm-Beschwerden, Zahnschmerzen und Schlafstörungen sind häufige Auslöser für akute körperliche Schmerzen. Da das Unbehagen nicht verbal ausgedrückt werden kann, äußern sich diese zugrunde liegenden körperlichen Leiden direkt in schmerzbedingten Verhaltensausbrüchen und lokalisierter Selbstverletzung.

Zusammengefasst: Warum verhält sich das Kind so?
Es werden vier Hauptursachen für aggressives Verhalten identifiziert:
-Erstens sorgen massive Kommunikationsbarrieren für extremen Druck, da über 90 &percent; der STXBP1-Kinder Schwierigkeiten haben, sich mitzuteilen. Dies führt zu massiver Frustration, wenn sie Schmerzen, Müdigkeit oder Hunger verspüren, aber ihre Bedürfnisse nicht verbal ausdrücken können.
-Zweitens spielt die Reizüberflutung eine große Rolle, da das Gehirn Reize oft nicht filtern kann, was zu einer extremen Sensitivität führt. Das Nervensystem gerät in einen Überlastungsmodus, der eine unmittelbare Flucht- oder Kampfreaktion in Form eines Wutausbruchs auslöst.
-Drittens kommen eine eingeschränkte Impulskontrolle und autistische Züge hinzu. Hyperaktivität und Probleme bei der Impulssteuerung sind häufig und führen zu unkontrollierten Reaktionen, weil dem Gehirn schlicht die biochemischen Bremsen fehlen, um einen plötzlichen Impuls wie das Zubeißen zu stoppen.
-Viertens ist physisches Unwohlsein ein starker Treiber, denn Aggressionen sind oft ein Zeichen von körperlichen Leiden. Da viele Betroffene an epileptischen Rhythmusstörungen, Schlafproblemen oder Magen-Darm-Beschwerden leiden, entlädt sich dieses körperliche Unbehagen oft in plötzlicher Wut.
Wege aus der Überforderung im Alltag
Die empfohlenen Verhaltensmaßnahmen gliedern sich in drei wichtige Phasen:
-In der Akutphase gilt es, absolut Ruhe zu bewahren, sofortige Schutzmaßnahmen zu ergreifen und klare, kurze Anweisungen wie "Stopp" oder "Nein" ohne lange Erklärungen zu geben. Wenn wir selbst laut oder hektisch werden, signalisiert das dem Gehirn des Kindes nur noch mehr Gefahr.
-Nach der Akutphase geht es darum, die genauen Ursachen des Verhaltens zu ermitteln und verstärkt mit unterstützenden Kommunikationshilfen zu arbeiten, um die Bedürfnisse des Kindes zu erkennen. Auch der Einsatz einer schweren Therapiedecke kann in dieser Phase helfen, das aufgepeitschte Nervensystem effektiv zu erden.
-In der präventiven Phase gilt es, frühzeitige Zeichen von Wutausbrüchen rechtzeitig zu erkennen, feste Alltagsstrukturen zu schaffen und eine verhaltenstherapeutische Unterstützung in Erwägung zu ziehen, um alternative Kommunikationsstrategien aufzubauen. Solche Wutausbrüche kündigen sich oft schon im Vorfeld an, beispielsweise durch Schmatzen, verstärktes Zittern, einen veränderten Atem oder plötzliche Unruhe.

Durch eine effektive Kommunikation und gestützte Techniken kann das Verhalten der Kinder im Alltag letztendlich viel besser verstanden und gemanagt werden.

Register – Natural History Study – Patienten-Survey für STXBP1-RD

Aufruf zur Teilnahme am STXBP1 Register und am Patienten-Survey
Link zum Survey:

STXBP1-Survey

Link Register:

STXBP1-Register

Warum das STXBP1 Patientenregister und der ESCO Fragebogen wichtig sind
Die Entwicklung krankheitsmodifizierender Therapien für seltene Erkrankungen erfordert mehr als nur Laborforschung – sie erfordert echte Patientendaten, RWD (Real World Data).
Bei der STXBP1-Enzephalopathie bilden Patientenregister und Studien zum natürlichen Krankheitsverlauf (Natural History Studies, NHS) die Grundlage für die Vorbereitung auf klinische Studien.
Warum Patientenregister unverzichtbar sind:
Erfassung des Krankheitsverlaufs: Hilft Wissenschaftlern und Ärzten zu verstehen, wie sich STXBP in verschiedenen Altersgruppen, bei unterschiedlichen genetischen Mutationen manifestiert.
Definition von Endpunkten: Hilft Forschern dabei, zu ermitteln, was in klinischen Studien gemessen werden muss (z. B. Verringerung von Anfällen, motorische Verbesserungen oder Fortschritte in der Kommunikation), um die Wirksamkeit eines Medikaments nachzuweisen.
Beschleunigung der Studienbereitschaft: Macht möglich, dass biopharmazeutische Unternehmen Zugang zu einer organisierten, gut dokumentierten Patientengemeinschaft haben, wie die STXBP1 Community, die für anstehende klinische Studien bereit ist.
Globale Zusammenarbeit: Vernetzt Kliniker und Forscher weltweit, um Versorgungsrichtlinien zu standardisieren und neue Erkenntnisse schneller über STXBP1-RD zu gewinnen.
Bei seltenen Krankheiten sind Daten Power, weil die Anzahl der Patienten oft niedrig ist, wie bei STXBP1 nur 1627. Jede registrierte Familie bringt einen Schritt näher an klinische Durchbrüche und wirksame Behandlungen!
Falls noch jemand gerne an der Natural History Study teilnehmen möchte, bitte hier melden:

KimMarie.Thalwitzer@med.uni-heidelberg.de

Skoliose bei STXBP1-RD?

Was ist Skoliose?

Eine Skoliose ist eine dreidimensionale Fehlstellung der Wirbelsäule. Dabei ist die Wirbelsäule nicht nur dauerhaft zur Seite hin verbogen (ab einem sogenannten Cobb-Winkel von 10 Grad), sondern die einzelnen Wirbelkörper sind zusätzlich in sich verdreht (rotierte Wirbel).
Skoliose ist eine bekannte und nicht seltene Begleiterscheinung bei Menschen mit einer STXBP1-assoziierten Erkrankung. Während in der normalen Bevölkerung nur etwa 2 bis 5 % von einer Skoliose betroffen sind, liegt das Risiko bei genetischen Entwicklungsstörungen wie STXBP1 deutlich höher. Klinische Daten zeigen, dass Skelettprobleme wie Skoliosen und Fußdeformitäten vor allem im Laufe der Kindheit und während der Pubertät (Adoleszenz) neu auftreten oder sich verstärken können.

Warum kommt es bei STXBP1 zu einer Skoliose?
Die Ursache bei STXBP1-Patienten ist eine sogenannte neuromuskuläre Skoliose. Sie entsteht nicht durch einen primären Knochenfehler, sondern durch die Auswirkungen der Genmutation auf das Nerven- und Muskelsystem:
- Muskuläre Hypotonie (Muskelschwäche): Das STXBP1-Gen steuert die Freisetzung von Botenstoffen im Gehirn. Ist diese Funktion gestört, kommt es fast immer zu einer stark ausgeprägten Muskelschwäche (Hypotonie). Die Rumpf- und Rückenmuskulatur hat dadurch nicht genug Kraft, um die Wirbelsäule im Wachstum gerade zu halten.
- Bewegungsstörungen & Asymmetrien: Symptome wie Ataxie (Gang- und Bewegungsunsicherheit), Spastiken oder Dystonien (fehlerhafte Spannungszustand der Muskulatur) führen zu ungleichmäßigen Belastungen des Körpers.
- Verzögerte motorische Entwicklung: Viele betroffene Kinder sitzen oder gehen verspätet oder sind dauerhaft auf den Rollstuhl angewiesen. Langes Sitzen und mangelnde aktive Aufrichtung begünstigen das Absacken der Wirbelsäule in eine Krümmung.
- Gelenkhyperlaxität: Oftmals ist auch der Bandapparat bei STXBP1-Patienten sehr weich und überbeweglich, was der Wirbelsäule noch weniger Halt gibt.

Besonderheit bei STXBP1 im Wachstum:
Da die Muskeln bei STXBP1-Betroffenen der Wirbelsäule aufgrund der Hypotonie (Muskelschwäche) weniger natürlichen Halt bieten, kann die Krümmung während eines Wachstumsschubs in der Pubertät besonders schnell zunehmen. Deshalb sind engmaschige orthopädische Kontrollen in dieser Phase extrem wichtig!!!

Welche Therapien gibt es? Wonach richten sie sich?
Die Behandlung richtet sich nach dem Alter des Betroffenen und der Schwere der Krümmung (gemessen im Röntgenbild). Die Schwere einer Skoliose wird im Röntgenbild anhand des sogenannten Cobb-Winkels gemessen. Je nachdem, wie hoch dieser Wert ist, unterscheidet man verschiedene Stufen und passt die Therapie – besonders während des Wachstums – gezielt an. Das Ziel ist es immer, das Fortschreiten der Krümmung zu stoppen, Schmerzen zu verhindern und die Sitz- bzw. Stehfähigkeit zu erhalten.

Einteilung und therapeutische Richtwerte:
- Leichte Skoliose (Cobb-Winkel 10° bis 20°):
Maßnahme: In diesem Bereich steht die intensive Physiotherapie (z. B. nach Bobath, Vojta oder Schroth) im Vordergrund, um die Muskulatur zu stärken und der Krümmung entgegenzuwirken. Die dreidimensionale Übungen zur Wirbelsäulenaufrichtung (wie das Schroth-Verfahren) helfen, die Muskulatur gezielt zu kräftigen. Zudem sind regelmäßige Kontrollen (meist alle 6 bis 12 Monate) wichtig, um eine Verschlechterung im Wachstumsschub rechtzeitig zu bemerken!!!
- Moderate Skoliose (Cobb-Winkel 20° bis 40°):
Maßnahme: Ab ca. 20° (bei starkem Restwachstum manchmal auch schon etwas früher) wird zusätzlich zur Physiotherapie meist eine Korsettversorgung empfohlen. Das Korsett soll die Wirbelsäule mechanisch stützen und geradelenken, solange die Knochen noch wachsen. Bei Kindern, die hauptsächlich sitzen, kommen hier oft auch speziell angepasste Sitzschalen für den Rollstuhl oder Therapiestuhl zum Einsatz. Bei fortschreitender Krümmung im Wachstum kann ein maßgeschneidertes Hartschalenkorsett eingesetzt werden.
- Schwere Skoliose (Cobb-Winkel ab 40° bis 50°):
Maßnahme: In diesem Bereich gerät die rein konservative Therapie an ihre Grenzen. Wenn die Krümmung sehr stark wird (meist ab ca. 40 bis 50 Grad Cobb-Winkel) und innere Organe wie die Lunge eingeengt werden, kommt eine Operation infrage. Ab diesen Werten wird in der Regel eine operative Begradigung und Stabilisierung (Spondylodese) in Betracht gezogen. Das Ziel ist es hierbei vor allem, Schmerzen zu verhindern, die Sitzfähigkeit dauerhaft zu sichern und zu verhindern, dass die Krümmung die Funktion von Lunge und Herz beeinträchtigt. Dabei wird die Wirbelsäule operativ begradigt und mithilfe von Stäben und Schrauben stabilisiert (versteift). Bei jüngeren Kindern im Wachstum nutzt man heutzutage oft auch "mitwachsende" Stabsysteme, um das Restwachstum nicht zu blockieren.

Eine Skoliose-Operation ist ein großer, komplexer Eingriff?
Weil bei einer STXBP1-assoziierten Erkrankung eine neuromuskuläre Skoliose vorliegt, ist das Risiko für Komplikationen statistisch gesehen höher als bei Jugendlichen, die ansonsten völlig gesund sind.
Aufgrund der bestehenden Muskelschwäche (Hypotonie) fällt betroffenen Kindern das tiefe Durchatmen und Abhusten nach einer Vollnarkose schwerer. Lungenentzündungen nach der OP müssen besonders im Auge behalten werden. Viele STXBP1-Patienten leiden an einer Epilepsie. Die Medikamente (Antiepileptika) müssen genau mit der Narkose abgestimmt werden, um Krampfanfälle rund um die OP zu vermeiden. Durch das Versteifen von Wirbelsäulenabschnitten (Spondylodese) geht Beweglichkeit im Rumpf verloren. Bei Kindern, die noch minimale Ausgleichsbewegungen nutzen konnten, kann sich das Bewegungsmuster verändern.

Warum wird trotzdem operiert?
Trotz einiger möglichen Problemen überwiegt ab einem bestimmten Krümmungsgrad (meist ab 40–50 Grad) der Nutzen. Ohne OP würde die Wirbelsäule so stark abknicken, dass innere Organe eingequetscht werden, das Sitzen unmöglich wird und chronische Schmerzen entstehen. Die Operation sichert in diesem Fall den Erhalt der Lebensqualität. Solche Eingriffe werden deshalb ausschließlich in spezialisierten Wirbelsäulenzentren mit neuromuskulärer Erfahrung nach gründlicher Aufklährung der Patienten durchgeführt.

Das X- und Y-Chromosom - etwas Evolution

X ist weiblich und Y ist männlich. Wundert ihr euch? Das Y ist kürzer!
Vor über etwa 166 Millionen Jahren waren die Vorgänger der menslichen X- und Y-Chromosomen noch ein gewöhnliches Paar von Autosomen.
Aber die Evolution veränderte das. Durch die Rekombination zwischen den beiden Chromosomen (XX für weiblich und XY für männlich) gingen viele ursprüngliche Gene verloren. Das X-Chromosom hat etwa 900 Gene, aber das Y-Chromosom, nur etwa 55 kodierende Gene.
Verschwindet jetzt irgendwann das Y-Chromosom?
Ja, vielleicht. Ältere Berechnungen meinen, dass das menschliche Y-Chromosom innerhalb von etwa 5 bis 10 Millionen Jahren verschwinden könnte. Spätere Untersuchungen haben allerdings gezeigt, dass das menschliche Y-Chromosom über die jungere Evolutionsgeschichte bemerkenswert stabil geblieben ist. Bedacht wird allerdings, dass mit zunehmendem Alter einige Zelle vom Y-Chromosom verloren gehen. Das bezeichnet man als mLOY, oder mosaikartiger Y-Chromosom-Verlust.
Könnte das Y-Chromosom eines Tages doch verschwinden?
Aus evolutionäre Sichtweise wäre das schon möglich. Aber kein Problem. Heute gibt es schon Säugetiere, die ohne Y-Chromosom existieren können. Die Amami-Dornratte in Japan hat z. B. sowohl ihr Y-Chromosom als auch das SRY-Gen verloren. Das SRY-Gen ist in der frühen Embryonalphase verantwortlich, dass ein männliches Individuum entsteht. Die männliche Entwicklung wird hier durch einen anderen genetischen Mechanismen gesteuert.
Vielleicht gibt es also deswegen auch in Millionen Jahren immer noch Männer!

Pottytraining bei STXBP1-RD?

Warum ist Töpfchentraining bei STXBP1-Kindern eine solche große Herausforderung?
Viele Kinder werden nie sauber und müssen von Eltern oder Pflegepersonen dauerhaft ein Leben lang unterstützt werden.
Warum ist das so?
Es liegt an den komplexen Symptomen der STXBP1-Enzephalopathie Erkrankung, verursacht durch unterschiedlichen Mutationen im genetischen Profil eines Kindes.
Nicht erkrankte Kinder spüren, wann die Blase voll ist oder der Darm entleert werden möchte. Die Wahrnehmung ist bei STXBP1-Kindern sehr eingeschränkt, weil die sensorische Verarbeitung von Signalen des Körpers gestört ist. Kognitiv sind STXBP1-Kinder dazu auch noch sehr beeinträchtigt wegen der schweren geistigen Behinderung.
Ein Toilettengang erfördert verschiedene aufeinander folgenden Prozesse:
"Ich spüre die Blase ist voll; ich muss die Toilette aufsuchen; ich muss meine Hose runterziehen; ich muss mich hinsetzen und mich entspannen, damit meine Blase sich leeren kann."
Das alles ist kognitiv extrem schwer für ein STXBP1-Kind die mehrschrittige Prozesse zu bewältigen. Hinzu kommt noch, das die Kinder oft unter Spastik und Hypotonie leiden. Die Rumpfkontrolle auf einer Toilette oder auf einem Töpfchen fehlt. Das still sitzenbleiben wird durch die Bewegungsstörungen enorm erschwert. Entspannen wird fast unmöglich. Und falls ein Kind verspürt, dass die Blase voll ist, kann es das Bedürfnis wegen der ausgeprägten Sprachverzögerung nicht mitteilen.
Außerdem verursachen z. B. Verstopfung Magen-Darm-Probleme, Schmerzen oder Unbehagen, was ein Töpfchentraining erschwert.
Was bedeutet das für eine Familie?
Es entsteht eine hohe finanzielle Belastung, wenn Hilfsmittel wie Pampers nicht immer von den Krankenkassen bezahlt werden. Auch auf Reisen, im Urlaub, gibt es Probleme: Wo kann das Kind frisch gemacht werden? Vor allem wenn Kinder groß werden.
Hat dann Töpfchentraining noch Sinn?
Durchaus. Es gibt Kinder, die es lemen. Aber die üblichen klassischen Methoden, die bei gesunden Kindern eingesetzt werden, funktionieren bei STXBP1 in der Regel nicht.
Es wird empfohlen, das Kind zu festen Zeiten aufs Töpfchen oder auf die Toilette zu setzen, z. B. 20 Minuten nach dem Frühstück. Toilettenstühle mit Gurten oder mit Stützen seitlich können eine sinnvolle Hilfe sein.
Wichtiger Punkt ist: ein STXBP1-Kind muss sich sicher fühlen und der Toilettengang muss stressfrei gestaltet werden. Zur Schulzeit könnte das ein Problem sein, deshalb bieten die Ferien den optimalen Zeitpunkt mit dem Töpfchentraining anzufangen. Auch unterstützte kommunikation, Bildkarten, Taster helfen dem Kind seine Bedürfnisse zu signalisieren. Es empfiehlt sich außerdem das Pottytraining frühzeitig mit dem Ergo- oder Physiotherapeuten zu besprechen.