Sammlung der behandelten Fragen und Tipps/Topps aus der Whatsapp Gruppe
Es ist völlig normal, dass nach einer Diagnose viele Fragen offenbleiben, da jeder erst einmal die Nachricht verarbeiten muss. In den Köpfen schwirren meistens unendlich viele Gedanken herum und es braucht Zeit, um alle Informationen zu sortieren. Auf dieser Webseite werden alle wichtigen Fragen, Antworten und Tipps übersichtlich gesammelt. Das hat den großen Vorteil, dass auch Eltern außerhalb der WhatsApp-Gruppe jederzeit Zugriff auf diese Hilfen haben.
Was bedeuten Drug Repurposing, Off-Label und On-label?
Drug Repurposing und Off-Label-Use unterscheiden sich klar in Ziel, Prozess und rechtlicher Einordnung vom geregelten On-Label-Use.
Beim On-Label-Use wird ein Arzneimittel exakt so angewendet, wie es von den Behörden für die jeweilige Indikation, Dosis und Zielgruppe genehmigt wurde. Alle Details zu Dosis, Anwendungsart und Krankheitsbild sind in der offiziellen Fachinformation festgelegt. Wirksamkeit, Sicherheit und Qualität sind für diesen Zweck durch klinische Studien bewiesen und die Kostenübernahme durch die Kassen ist in der Regel gesichert.
Drug Repurposing ist ein wissenschaftlicher Prozess mit dem Ziel, einen bereits bekannten Wirkstoff für ein neues Krankheitsbild offiziell neu zuzulassen. Ein bereits zugelassenes Medikament wird dabei systematisch für eine neue Indikation geprüft und weiterentwickelt. Dieser wissenschaftliche Prozess bewertet Nutzen und Sicherheit in neuen klinischen Studien und prüft die Kosteneffizienz. Am Ende führt er idealerweise zu einer behördlich anerkannten Erweiterung der Zulassung.
Beispiele hierfür sind die Erforschung bekannter Substanzen für bislang ungeprüfte Krankheiten oder Patientengruppen. Dies wird oft durch zufällig beobachtete Wirkungen oder statistische sowie computergestützte Ansätze unterstützt. Im Verlauf des Repurposing-Prozesses wird die neue Indikation formal geprüft, Studien werden geplant und gegebenenfalls wird eine neue Zulassung beantragt.
Der Off-Label-Use ist dagegen der Einsatz eines Medikaments außerhalb der offiziellen Zulassung. Ein Off-Label-Use findet statt, wenn ein Arzt ein fertiges Medikament außerhalb der genehmigten Vorgaben zu Dosis, Patientengruppe oder Indikation einsetzt. Der Wirkstoff liegt zwar in einer zugelassenen Form vor, wird jedoch zur Behandlung eines anderen Krankheitsbildes verwendet. Dies geschieht oft pragmatisch im klinischen Alltag, wenn es für Patienten keine anderen medizinischen Alternativen gibt. Das Risiko besteht dabei vor allem in der unklaren Haftung bei Nebenwirkungen, der fehlenden systematischen Überprüfung für diesen speziellen Zweck und der oft ungewissen Kostenübernahme durch die Krankenkassen.
Was ist Fast Track bzw. Orphan Status in der Forschung?
Fast Track und Orphan Status sind zwei wichtige Sonderprogramme von Gesundheitsbehörden wie der US-amerikanischen FDA oder der europäischen EMA, um die Entwicklung dringend benötigter Medikamente anzutreiben.
Die Fast-Track-Zulassung der FDA beschleunigt die Entwicklung von Medikamenten für schwerwiegende oder lebensbedrohliche Erkrankungen, für die es noch keine ausreichenden Therapien gibt. Durch diese Auszeichnung wird ein bisher ungedeckter medizinischer Bedarf gezielt adressiert. Ein Arzneimittel, das die Fast-Track-Zulassung erhält, kann für häufigere Treffen und Kommunikationen mit der FDA sowie für eine fortlaufende Prüfung des Antrags auf Marktzulassung in Frage kommen. Durch diese Auszeichnung arbeiten die Forscher und die Zulassungsbehörden viel enger zusammen.
Die Behörde prüft die eingereichten Studiendaten nicht erst ganz am Schluss, sondern liest und bewertet die Ergebnisse fortlaufend, sobald ein neuer Abschnitt der Forschung abgeschlossen ist. Wenn alle Kriterien erfüllt sind, qualifiziert sich das Arzneimittel zusätzlich für eine vorrangige Prüfung, wodurch das fertige Medikament im Erfolgsfall erheblich schneller auf den Markt und direkt zu den Patienten gelangt.
Der Orphan-Status hingegen ist ein strategisches Schutzprogramm für Medikamente, die gegen seltene Krankheiten eingesetzt werden. Da die Erforschung neuer medizinischer Wirkstoffe extrem teuer ist, würde sich die Entwicklung für Krankheiten mit sehr geringen Patientenzahlen für Pharmaunternehmen wirtschaftlich oft nicht lohnen. Um diese Versorgungslücke effektiv zu schließen, gewähren die Behörden den Orphan-Status. Er bietet den Unternehmen handfeste finanzielle Vorteile wie erhebliche Steuererleichterungen oder den Erlass von Zulassungsgebühren. Der größte wirtschaftliche Vorteil ist jedoch eine mehrjährige Marktexklusivität nach der erfolgten Zulassung. Während dieser Zeitspanne darf kein Konkurrent ein ähnliches Medikament für dieselbe Krankheit auf den Markt bringen, was die hohen Forschungsausgaben der Unternehmen langfristig absichert.
Während die USA bei der Vergabe dieser Sonderstatus oft flexibler und schneller agieren, fordert die EU strengere wissenschaftliche Nachweise über den tatsächlichen Nutzen.
Nonsense vs. Frameshift? – Wie verschiedene Fehler zum selben Stoppcodon führen.
Was sind Stoppcodons?
Sie sind wichtig für die Proteinherstellung. Ohne ein Stoppcodon als Signal weiß die Zelle nicht, wann ein Protein fertig gebaut ist. Der Bau eines Proteins besteht darin, Aminosäuren zusammenzusetzen. Die Bauanleitung liefert die mRNA. Das Stoppcodon besteht aus einer Kombination von drei Buchstaben, entweder UAA, UAG oder UGA. Das Ribosom liest die Kette der mRNA ab und stoppt mit dem Proteinbau, sobald es einem Stoppcodon begegnet. Ohne ein Stoppcodon würde die Zelle immer weiterbauen und unendlich viele Aminosäuren aneinanderketten. Das Ergebnis wäre ein riesiges, falsch gefaltetes Protein, welches seine Aufgabe nicht mehr erfüllen könnte. Solche Proteine könnten die Zelle verstopfen oder sogar zerstören. Durch das Stoppcodon wird das fertige Protein freigesetzt, damit es sich korrekt dreidimensional falten und seine Aufgabe erfüllen kann.
Manchmal landen die Stoppcodons an einer falschen Stelle, wie es bei einer Nonsense-Mutation und bei einer Frameshift-Mutation der Fall ist.
Was ist eine Nonsense-Mutation?
Bei STXBP1 sind 22 Prozent der diagnostizierten Mutationen eine Nonsense-Mutation, welche zu den sogenannten Punktmutationen zählt. An einer Stelle der DNA wird ein Buchstabe, der für ein Nukleotid oder eine Base steht, verändert. Dadurch verändert sich das Basentriplett für die Bildung der mRNA, zum Beispiel von GAA zu TAA in der DNA. Die Basen TAA werden dann in die mRNA-Buchstaben UAA übersetzt, welches ein Stoppcodon ist, wodurch die Proteinbiosynthese vorzeitig stoppt. Das Protein der Nonsense-Mutation ist fehlerhaft sowie unvollständig und degradiert in den allermeisten Fällen. Im genetischen Befund wird eine Nonsense-Mutation mit einem Sternchen, einem X oder mit Ter für Termination gekennzeichnet.
Warum degradieren diese fehlerhaften Proteine?
Es greifen Schutzmechanismen in der Zelle auf zwei Ebenen ein. Die Zelle besitzt ein Kontrollsystem namens NMD, was für Nonsense-mediated mRNA Decay steht. Dieses System scannt die mRNA, während sie vom Ribosom abgelesen wird. Entdeckt es ein Stoppcodon an einer falschen Stelle, wird die Bauanleitung selbst sofort zerstört. Ohne Bauanleitung kann kein fehlerhaftes Protein mehr gebaut werden. Schafft es die Bauanleitung doch einmal durch die Kontrolle, dann gibt es das Proteasom. Es ist quasi die Mülabfuhr für Proteine. Das Proteasom merkt, dass das C-Terminale, also das reguläre Ende des Proteins fehlt. Dadurch kann sich das Protein nicht korrekt dreidimensional falten, woraufhin das Proteasom es schreddert. Es gibt allerdings Ausnahmen, denn in seltenen Fällen überleben die Nonsense-Proteine. Es entsteht ein verkürztes Protein, das dennoch stabil ist. Ihm fehlt nur ein winziges Stück und es faltet sich fast normal. Das NMD-System und das Proteasom erkennen den Fehler in diesem Fall nicht. Das kann passieren, wenn die Mutation, also das Stoppcodon, im allerletzten Abschnitt liegt, wie zum Beispiel in Exon 18. Ein solches Protein kann toxisch für die Zelle werden, arbeitet unkontrolliert und blockiert wichtige Plätze in der Zelle. Das wird Gain-of-Function-Effekt genannt. Erkrankungen durch Mutationen im STXBP1-Gen basieren normalerweise auf einem Loss-of-Function-Effekt. Gain-of-Function bedeutet, dass das veränderte Protein eine neue, schädliche Funktion erhält. Loss-of-Function bedeutet hingegen, dass das Protein seine normale Funktion verliert.
Gibt es Therapieansätze für STXBP1 Nonsense-Mutationen?
Ein wichtiger Forschungsansatz ist die sogenannte Read-Through-Therapie, welche eigentlich eine Korrekturmethode des Stoppcodons darstellt. Forscher entwickeln sogenannte synthetische Read-Through-Moleküle, wie zum Beispiel genetisch veränderte Suppressor-tRNAs, die das Ribosom überlisten und es dazu bringen sollen, das falsche Stoppcodon zu ignorieren. So könnte trotz des Gendefekts ein gesundes STXBP1-Protein entstehen. Diese Methode wird als Read-Through-Therapie für die betroffene Aminosäure, wie beispielsweise Arginin, angewandt. STXBP1-Forscher haben eine Nonsense-Maus, das R122X-Mausmodell, wobei das X für Nonsense steht. Dieses Modell trägt die spezifische Mutation R122X mit dem verfrühten Stoppcodon anstelle der ursprünglichen Aminosäure Arginin (R). Mit dieser Maus kann die Read-Through-Therapie getestet werden, aber auch Medikamente, die den NMD-Mechanismus verhindern. Zudem kann getestet werden, ob die Genschere mittels CRISPR-Base-Editing die fehlerhaften Buchstaben direkt in der DNA korrigieren kann. Die Entwicklung der Maus wurde von Clara Inspired finanziert, und die STXBP1 Foundation hat die Kosten für die Erstellung des Modells übernommen. Erschaffen wurde die Maus in den Jackson Laboratories in den USA. Das Unternehmen InnoSer validiert diese Mauslinie und hält sie für Studien bereit. InnoSer hat Standpunkte in den Niederlanden und in Belgien
Weitere Therapieansätze sind ASOs, die klassische Gentherapie, CRISPRa, SINEUPs als RNA-Booster und chemische Chaperone wie zum Beispiel 4-Phenylbutyrat und andere.
Stoppcodon bei einer Frameshift-Mutation?
Nicht nur bei einer Nonsense-Mutation gibt es ein Stoppcodon, das die Proteinbiosynthese frühzeitig beendet, sondern auch bei einer Frameshift-Mutation. Allerdings läuft der Prozess komplett anders ab.
Bei einer Frameshift-Mutation, auch Rasterverschiebungsmutation genannt, werden an einer Stelle in der DNA-Sequenz ein oder mehrere Bausteine, die sogenannten Nukleotide, eingefügt oder herausgelöscht, deren Anzahl nicht durch drei teilbar ist. Dadurch verschiebt sich das gesamte Leseraster und wird unlesbar. Ein anschauliches Beispiel mit Buchstaben aus dem Alphabet zeigt, was passiert, wenn ein Buchstabe gelöscht wird: Aus der lesbaren Sequenz "THE FAT CAT SAT ... ..." wird nach dem Löschen des Buchstabens "C" die unlesbare Sequenz "THE FAT ATS AT. ... ..."
Durch diese Verschiebung kommt es irgendwann im neuen Leseraster zu einem vorzeitigen Stoppcodon. Das veränderte Leseraster bildet fortlaufend neue Dreiergruppen, bis schließlich zufällig die Kombination UAA, UAG oder UGA entsteht. Infolgedessen wird der Bau des STXBP1-Proteins abgebrochen. Durch die Aktivität des zellulären NMD-Systems wird diese mRNA in der Regel abgebaut, da das entstehende Protein unvollständig wäre.
Unabhängig davon stellt sich die Frage, ob das unvollständige Protein bei einer Frameshift-Mutation immer degradiert wird. Wenn in Exon 18 eine Verschiebung des Leserasters passiert, entscheidet die zelluläre Qualitätskontrolle über zwei mögliche Wege.
Im ersten Fall erkennt die Zelle den Fehler frühzeitig und baut die genetische mRNA komplett ab, noch bevor daraus ein Protein hergestellt werden kann. Dadurch entsteht von dieser Genkopie überhaupt kein Protein, was dazu führt, dass der Zelle insgesamt die Hälfte des benötigten Proteins fehlt.
Im zweiten Fall liegt die Veränderung so nah am Ende des Exons, dass sie die Qualitätskontrolle unbemerkt durchläuft und die Zelle die Anleitung trotzdem abliest. Das resultierende Protein wird bis zu der fehlerhaften Stelle normal aufgebaut, erhält danach aber ein völlig verändertes, fehlerhaftes Ende und bricht vorzeitig ab. Dieses unvollständige Protein verbleibt in der Zelle, wo es sich falsch faltet, verklumpt und die Funktion des verbleibenden gesunden Proteins stören kann.
Laut einer Studie kann dies passieren, wenn das vorzeitige Stoppcodon in den letzten 50 Nukleotiden vor der letzten Exon-Exon-Grenze oder im letzten Exon auftaucht.
Die Therapieansätze für Frameshift-Mutationen konzentrieren sich vor allem auf Methoden, die die Proteinproduktion des verbleibenden gesunden Allels ankurbeln, anstatt zu versuchen, das fehlerhafte Protein zu reparieren.
Die folgenden Ansätze funktionieren unabhängig von der genauen Art der Mutation: Antisinn-Oligonukleotide, sogenannte ASOs, kurbeln die Produktion der gesunden Genkopie an.
Eine klassische Gentherapie in Form einer Genersatztherapie ist ebenfalls uneingeschränkt möglich, indem eine neue, vollkommen gesunde Kopie des STXBP1-Gens in die Gehirnzellen eingeschleust wird.
Weitere Möglichkeiten, die das verbleibende gesunde Protein boosten können, sind CRISPRa, SINEUPs und MikroRNAs wie AntagomiRE, welche quasi die Bremse der Bremse lösen, um die Proteinherstellung hochzufahren.
Frage: Sind STXler immer heterozygot?
Heterozygot vs. Homozygot – Genotyp vs. Phänotyp.
Stxler sind heterozygot (mischerbig). Das bedeutet, dass sie ein mutiertes STXBP1-Gen und ein gesundes STXBP1-Gen besitzen. Ein verändertes Gen reicht aus, um eine Haploinsuffizienz zu verursachen. Das nennt man autosomal-dominant. Dagegen bedeutet homozygot (reinerbig), dass jemand zwei mutierte STXBP1-Gene hat. Da STXBP1-Mutationen im Gehirn stark wirken, wäre ein solcher Genotyp wahrscheinlich nicht lebensfähig und der Embryo stirbt in Tierversuchen noch vor der Geburt.
Der Genotyp ist der Bauplan eines Lebewesens. Es ist die gesamte genetische Ausstattung, also alle Gene, die man von den Eltern erbt. Der Genotyp besteht immer aus der Kombination der Kopien, die vom Vater und von der Mutter geerbt wurden.
Der Phänotyp dagegen bezeichnet die messbaren Eigenschaften und sichtbaren Symptome einer Person. Bei STXBP1 korrelieren Genotyp und Phänotyp meistens nicht. Es zeigt sich ein phänotypisches Spektrum mit ganz unterschiedlichen Merkmalen.
In den allermeisten Fällen ist STXBP1-RD eine Heterozygotie. Die Mutationen sind "de novo" entstanden. Der Fehler ist ganz zufällig und spontan bei der Entstehung von Ei- oder Samenzelle passiert. Das Kind ist heterozygot für diese Mutation.
Zu der obengenaaten homozygoten Veränderung gibt es einen extrem seltenen Ausnahmefall, in dem zwei Patienten eine homozygote oder biallelische Mutation haben. Vor einigen Jahren wurde so ein Ausnahmefall in einer italienischen Familie entdeckt. Zwei Geschwister hatten eine homozygote Mutation, eine L446F-Missense-Mutation (Studie 2019, Team Amsterdam). Die Mutation verursachte eine Enzephalopathie und eine GOF-Funktion (Gain of Function) bei der synaptischen Übertragung. GOF bedeutet, dass zu viele Signale abgefeuert werden. Die Geschwister wurden mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) diagnostiziert. Bis heute wurden laut der Studie nur zwei homozygote STXBP1-Patienten mit LGS diagnostiziert, allerdings basierend auf der Grundlage minimaler Kriterien im Jahr 2019.
Fenfluramin – neue Therapie für STXBP-RD?
Fenfluramin – FENDEEP-Pilotstudie in Spanien
In Spanien gibt es eine klinische Studie zu Fenfluramin, die auch für Patientinnen und Patienten mit dem STXBP1-RD relevant sein könnte. Es handelt sich dabei um die sogenannte FENDEEP-Studie.
Die Studie zeigt, dass die Behandlung mit Fenfluramin bei anderen entwicklungsbedingten und epileptischen Enzephalopathien (DEEs) wirksam und gut verträglich ist. Die Daten belegen eine signifikante Reduktion der Anfallsh¨ufigkeit um 50 % oder mehr bei einem Großteil der untersuchten Patienten, was Fenfluramin vielleicht zu einer neuen Behandlungsoption bei STXBP1 macht.
Fenfluramin hat bereits sehr erfolgreiche, große Zulassungsstudien (Phase 3) für andere seltene Epilepsieformen hinter sich. Dazu gehören das Dravet-Syndrom und das Lennox-Gastaut-Syndrom. Weil diese Phase-3-Daten zur allgemeinen Sicherheit des Medikaments bereits existieren, können kleinere Studien wie die FENDEEP-Studie in Spanien gezielt untersuchen, wie gut der Wirkstoff speziell bei STXBP1-Patienten hilft. Die FENDEEP-Pilotstudie zur Behandlung von STXBP1-Enzephalopathien wird am Hospital Ruber Internacional in Madrid, Spanien, durchgeführt.
Fenfluramin ist drug repurposing (Umwidmung von Arzneimitteln) und wurde ursprünglich als Appetitzügler (Anorektikum) zur Gewichtsreduktion entwickelt und weltweit millionenfach eingesetzt. Allerdings blieben schwere Nebenwirkungen am Herzen wegen zu hoher Dosierung nicht aus.
Die Dosierung von Fenfluramin ist bei der Anwendung als Epilepsiemedikament (z. B. bei STXBP1, dem Dravet-Syndrom oder dem Lennox-Gastaut-Syndrom) deutlich enorm geringer als damals bei der Nutzung als Appetitzügler.
Unter dem Handelsnamen Fintepla wird der Wirkstoff heute in deutlich niedrigeren, körpergewichtsbasierten Dosen eingesetzt. Die Anwendung muss auch streng kontrolliert erfolgen. Es wird als Lösung für Patienten ab 2 Jahren eingesetzt. Die Wirkung beruht auf der Freisetzung von Serotonin und der Bindung an Serotonin-Rezeptoren im Gehirn, was Krampfanfälle als Add-On Therapie reduziert.
Fintepla ist streng verschreibungspflichtig. Herzecho muss durchgeführt werden. Nur wenn die Herzklappen völlig gesund sind, darf die Therapie begonnen werden. ärzte müssen eine spezielle Zertifizierung durchlaufen haben. Nach dieser Schulung erhalten sie eine persönliche Verschreiber-ID, die zwingend auf jedem Rezept vermerkt sein muss. Ohne die aufgedruckte oder beigefügte Verschreiber-ID darf keine Apotheke das Medikament an Patientinnen und Patienten abgeben.
DNA-Medikamentenpass?
DNA-Medikamentenpass, eine Hilfe für personalisierte Medizin
Jeder Mensch baut Medikamente unterschiedlich schnell ab. Das alte Prinzip "Eine Dosis für alle" führt oft zu Überdosierungen, Nebenwirkungen oder wirkungslosen Therapien.
Wenn Patienten an der Universität Leiden (bzw. dem Leiden University Medical Center (LUMC) einen pharmakogenetischen Test machen, erhalten sie eine Plastikkarte im Kreditkartenformat, die einen scannbaren QR-Code enthält.
Diese Karte wird als "DNA-Medikamentenpass" (oder Safety Code Card / Medication Safety Code) bezeichnet.
Wie funktioniert das System?
Der Code auf der Karte des Patienten ist ein persönlicher QR-Code.
Wenn der Patient ein neues Rezept braucht, scannt der Arzt oder Apotheker diesen Code mit einem Smartphone oder Tablet. Der Code leitet direkt auf eine sichere Website weiter. Dort sieht der Arzt sofort die genetischen Besonderheiten des Patienten und erhält genaue Empfehlungen. Er weiß nun genau, ob er die Dosis senken, erhöhen oder ein ganz anderes Medikament gemäß des genetischen Profils des Patienten wählen muss.
Warum ist das wichtig?
Eine große europäische Studie (die PREPARE-Studie) unter der Leitung des LUMC hat bewiesen, dass dieser tragbare Code die Patientensicherheit massiv erhöht: Patienten, die diesen Pass nutzen, erleiden 30 % weniger schwere Nebenwirkungen durch ihre Medikamente. Das U-PGx-Konsortium hat die PREPARE-Studie ins Leben gerufen, um wissenschaftlich zu beweisen, dass die Idee auch wirklich funktioniert. Da die genetischen Daten direkt beim Patienten auf der Karte liegen, funktioniert das System überall – sogar in Krankenhäusern, die gar nicht an das Computersystem der eigenen Arztpraxis angeschlossen sind.
Der DNA-Medikamentenpass aus Leiden wird vor allem bei Medikamenten eingesetzt, die sehr genau dosiert werden müssen, weil sie sonst gefährlich oder wirkungslos sind.
Die wichtigsten Typen von Medikamenten für diesen DNA-Test umfassen vor allem Mittel für die Psyche, Herzerkrankungen, starke Schmerzen, Krebstherapien und den Magenschutz.
Es handelt sich dabei um die Enzyme der Metabolisierung. Die bedeutendste Rolle bei der Metabolisierung von Medikamenten spielen die Enzyme der sogenannten Cytochrom-P450-Familie.
Die UGT-Enzyme (ausgeschrieben: UDP-Glucuronosyltransferasen) spielen ebenfalls eine riesige und unverzichtbare Rolle bei der Metabolisierung.
In Deutschland gibt es kein flächendeckendes, einheitliches System mit einem solchen QR-Code-Pass für alle Bürger. Das niederländische Modell aus Leiden ist in dieser Form einzigartig. Die Niederlande (Holland) gelten europaweit als der absolute Vorreiter beim DNA-Medikamentenpass.
Der DNA-Medikamentenpass gibt es bereits in Deutschland, aber er gehört noch nicht zum Standard bei allen Arztbesuchen. In Deutschland scheitert ein landesweites System mit scannbaren Codes im Praxisalltag oft an strengen Datenschutzregeln sowie an der fehlenden Vernetzung zwischen den IT-Systemen der verschiedenen Arztpraxen und Apotheken. Da in Deutschland mittlerweile die Elektronische Patientenakte (ePA) für gesetzlich Versicherte aktiv genutzt wird, wird im Hintergrund daran gearbeitet, solche genetischen Profile zukünftig digital für Ärzte und Apotheker zu hinterlegen
Ein internationales Team aus Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern konnte im Rahmen des von der Europäischen Kommission geförderten Projektes "Ubiquitous Pharmacogenomics" (U-PGx) in 2023 aufzeigen, dass ebenfalls bei Patientinnen und Patienten, deren Medikamentendosis auf ihre DNA abgestimmt ist, rund 30 Prozent weniger Nebenwirkungen auftreten als bei Patienten, die eine Standarddosis eingenommen haben. Das Ziel des Projekts ist es, die DNA-Medikamentenpässe in ganz Europa zum normalen Alltag für jeden Bürger zu machen. Die Studie wurde im Rahmen des EU-Förderprogrammes für Forschung und Innovation "Horizont 2020" gefördert.
Spleißmutation im STXBP1-Gen
Was ist Splicing?
Eine Spleißmutation im STXBP1-Gen bezeichnet eine Veränderung der DNA-Sequenz an den sogenannten Spleißstellen, welche den präzisen Prozess des RNA-Spleißens stört.
Nach der Transkription der DNA in die Prä-mRNA müssen die nicht-kodierenden Abschnitte, die Introns, entfernt und die kodierenden Abschnitte, die Exons, miteinander verknüpft werden. Das zuständige Spleißosom orientiert sich dabei an hochkonservierten Erkennungssequenzen am Übergang zwischen Introns und Exons.
Hieru gibt es spezifische Nukleotidsequenzen auf der Prä-mRNA, die das exakte Ende eines Exons und den Beginn des folgenden Exons markieren.
Das Spleißosom nutzt diese spezifische Sequenzen als molekulare Orientierungspunkte, um sich präzise an der RNA anzulagern.
Wenn nun eine Mutation die Nukleotide an diesen kritischen Stellen verändert, verliert das Spleißosom seine exakte Bindungsfähigkeit oder überliest diese Signale vollständig.
Das Spleißosom erkennt die Grenzen falsch, was entweder zum Auslassen essenzieller Exons oder zum Verbleib von Introns in der reifen mRNA führt. Häufig resultiert daraus eine Verschiebung des Leserasters oder ein vorzeitiges Stopp-Codon, wodurch die fehlerhafte mRNA über den zellulären Kontrollmechanismus des Nonsense-Mediated Decay abgebaut wird.
Dieser Verlust führt dann zur Haploinsuffizienz. Spleißmutationen machen statistisch etwa 15 Prozent aller STXBP1-RD Krankheitsfälle aus.
In der Forschung stehen insbesondere Antisinn-Oligonukleotide (ASOs).im Fokus, die als synthetische Nukleinsäureketten sequenzspezifisch an die mutierte prä-mRNA binden, die fehlerhafte Erkennung durch das Spleißosom korrigieren und so die Synthese eines funktionellen STXBP1-Proteins wiederherstellen sollen. Weitere Ansätze sind die klassische Genersatztherapie und CRISPRa. Daneben existieren präzise Gen-Editierungswerkzeuge wie das Base Editing oder Prime Editing. Diese molekularen Werkzeuge zielen darauf ab, die mutierte Nukleotidabfolge direkt an der fehlerhaften Spleißstelle auf zu korrigieren, um das korrekte Spleißen wieder zu ermöglichen. Zuletzt gibt es Ansätze im Bereich der MicroRNA. Die MicroRNAs steuern normalerweise den Abbau der Bauanleitung für das Protein. Indem man sie bremst, bleibt die Bauanleitung länger aktiv und die Zellen produzieren mehr von dem fehlenden Protein.
Stammzellen und Exosomen
Stammzellentherapien stehen im Fokus.
Was sind eigentlich Stammzellen?
Stammzellen können bei STXBP1 die DNA nicht reparieren. Eltern hoffen durch die Entzündungshemmung der Stammzellen im Gehirn auf kleine Meilensteine. Wissenschaftler stehen dieser Therapie allerdings noch skeptisch gegenüber, weil noch wissenschaftliche Beweise bei Menschen fehlen und eine solche Therapie sehr teuer ist.
Stammzellen sind quasi die "Alleskönner". Sie sind Bausteine des Köpers, aber keine normalen Zellen wie zum Beispiel Haut- oder Muskelzellen. Sie haben spezielle Eigenschaften. Sie können sich unendlich oft selbst kopieren und sich in viele verschiedene Zelltypen verwandeln, zum Beispiel in Nervenzellen.
Bei Therapien benutzt man meistens mesenchymale Stammzellen (MSCs). Diese haben intelligente Eigenschaften. Sie können von selbst an Orte wandern, wo sie gebraucht werden, und schütten dort Heilstoffe und Wachstumsfaktoren aus. Sie reparieren Zellen nicht immer selbst, sondern feuern den Körper an, sich selbst zu heilen. Sie senken Entzündungen im Gehirn.
Wie werden Stammzellen hergestellt?
Sie werden oft aus menschlichem Nabelschnurgewebe hergestellt, aber auch aus eigenem Fettgewebe oder dem Knochenmark des Patienten entnommen.
Der Herstellungsprozess bei der Gewinnung aus einer Nabelschnur läuft in verschiedenen Schritten ab. Die Nabelschnur wird nach einer normalen, gesunden Geburt, auch bei Kaiserschnittgeburten, freiwillig von einer Mutter gespendet. Diese Nabelschnur wird extrem streng auf Krankheiten und Qualität geprüft. Auch werden die Spenderinnen im Vorfeld extrem streng medizinisch untersucht. Das Gewebe wird auf Erbkrankheiten, Viren, Bakterien und genetische Fehler getestet. So sollte es sein, aber es wird nicht überall so streng durchgeführt.
Das Labor filtert nur die allerstärksten und aktivsten Zellen aus der Wharton-Sülze heraus. Das ist das gallertartige Gewebe in der Nabelschnur. Diese Zellen werden oft "Golden Cells" genannt. Aus der Nabelschnur gewinnt man nur wenige Zellen. Daher werden diese Zellen in hochmodernen Reinräumen in einer Nährflüssigkeit millionenfach vermehrt. Die Zellen werden gereinigt, in Infusionsbeutel abgefüllt und gekühlt, bis sie bei einem Patienten (uuml;ber die Vene eingesetzt werden.
Der Vorteil dieser Zellen ist, dass die Zellen noch so jung sind. Sie werden vom Immunsystem des Patienten nicht abgestoßen.
Der nächste Schritt ist dann die Verabreichung am Patienten. Meistens läuft die Behandlung ambulant ab und dauert meistens über eine Woche, aufgeteilt auf drei bis fünf Sitzungen.
Die Zellen gelangen auf zwei unterschiedlichen Wegen in den Körper.
Bei der ersten Methode bekommt der Patient über die Vene eine ganz normale Infusion in den Arm oder Handrücken. Das dauert etwa 20 bis 30 Minuten. Die Zellen fließen mit dem Blut durch den Körper und suchen den Ort des Ziels.
Die zweite Methode ist die Spritze in das Nervenwasser. Durch eine Lumbalpunktion in den Kanal der Wirbelsäule gelangen die Zellen sofort in das Nervenwasser und direkt zum Gehirn.
Die Zellen bleiben für etwa sechs Monate im Körper aktiv und werden dann natürlich vom Körper abgebaut.
Zu dieser Therapie wird oft auch zusätzlich eine Nasen-Behandlung in Kombination durchgeführt. Das ist ein modernes medizinisches Verfahren, bei dem die Wachstumsfaktoren oder Exosomen der Stammzellen direkt über die Nase verabreicht werden. Diese Exosomen werden schmerzfrei direkt ins Gehirn transportiert.
Der "Nase-zu-Gehirn"-Transportweg ist ein Durchbruch in der Neurologie. Über die Nervenbahnen in der Nase können Stoffe die natürliche Blut-Hirn-Schranke, die das Gehirn schützen soll, umgehen.
Exosomen sind keine lebenden Zellen. Wenn die Stammzellen in der Nährflüssigkeit wachsen, stoßen sie kleine Bläschen aus. Das sind Exosomen. Die Stammzelle packt wichtige Werkzeuge in das Exosom hinein: Proteine, Wachstumsfaktoren und genetische Baupläne in Form von RNA. Wenn die Exosomen in den Körper gelangen, docken sie an entzündete Nervenzellen an. Durch die fehlerhafte Signalübertragung bei STXBP1 ist das Gehirngewebe oft entzündet. Exosomen sollen den geschwächten Neuronen Nährstoffe und Wachstumsfaktoren liefern.
Stammzellen und Exosomen bieten zwar einen vielversprechenden Ansatz zum Schutz der Nervenzellen im Gehirn, für eine sichere Anwendung fehlen jedoch noch klinische Langzeitstudien.
Schlafprobleme
Haben STXBP1-Kinder Schlafprobleme?
Studie zu Schlafproblemen bei STXBP1
Forscher von CHOP und dem Texas Children's Hospital untersuchten Schlafprobleme bei neun verschiedenen genetischen Epilepsieformen. 252 Personen wurden getestet und mehr als die Hälfte hatten Schlafstörungen. Die häufigsten Symptome bei STXBP1-RD waren Schlaflosigkeit, Tagesschläfrigkeit und insbesondere Anfälle während des Schlafs oder beim Übergang zwischen Schlaf und Wachzustand, von denen etwa ein Drittel der Gruppe betroffen war. Im EEG zeigten es sich, dass epileptiforme Aktivität im Schlaf bei STXBP1 extrem häufig auftrat. Nächtliche Hirnaktivität könnte ein wesentlicher Bestandteil von STXBP1-RD sein. Die Studie zeigt auch, dass Schlafprobleme weit verbreitet sind und sie werden oft nicht erkannt. Sie haben auch einen engen Zusammenhang mit Autismus und ADHS. Die Studie unterstreicht die Bedeutung des Schlafs und die Notwendigkeit der Behandlung von Menschen mit monogenen Epilepsien.
MRT bei STXBP1
Haben STXBP1-Kinder eine ausgeprägte Gehirn-Signatur?
Studie zu Gehirnstrukturen bei STXBP1-Kindern
Spanische Forscher führten eine Studie mithilfe von MRT-Messungen durch, um Gehirnstrukturen bei Kindern zu vergleichen; sie verglichen STXBP1, SYNGAP1 und GRIN. Sie fanden sowohl gemeinsame als auch genspezifische Unterschiede im Gehirn im Vergleich zu altersgerechten Kontrollen.
Bei allen waren bestimmte tiefe Gehirnregionen größer als erwartet, während Bereiche, die für Bewegung, Koordination und emotionale Verarbeitung wichtig sind, wie Kleinhirn, weiße Substanz und limbische Strukturen (Bereich für Gefühle, Gedächtnis), kleiner waren.
STXBP1 zeichnete sich durch einen stärksten zerebellären Volumenverlust aus. Auch eine Ausdünnung in Teilen des Corpus callosum (dem Teil des Gehirns, der die rechte und linke Hemisphäre verbindet) und eine Vergrößerung des ergänzenden motorischen Kortex wurde festgestellt.
Dieses Muster könnte widerspiegeln, wie STXBP1 die präsynaptische Signalisierung stört und insbesondere hemmende (GABA-basierte) Schaltkreise beeinflusst.
Diese gefundenen Strukturen passen zu dem typischen Phänotypen von STXBP1, mit den schwerwiegenden motorischen Herausforderungen, tiefgreifenden Entwicklungsverzögerungen und Epilepsien.
Pathogene Varianten in STXBP1 produzieren offensichtlich eine ausgeprägte Gehirn-Signatur. Fortgeschrittene MRTs könnten helfen zu klären, wie sich STXBP1 auf die Gehirnentwicklung und -funktion auswirkt.
Gibt es ein Update zu Erfahrungen mit Ravicti®
Neue Veröffentlichung
Weill Cornell University, UC San Diego und Karolinska-Universität
Forscher der Weill Cornell University, der UC San Diego und der Karolinska-Universität veröffentlichten neue Ergebnisse zu Raviti. 13 Kindern mit STXBP1- und 5 Kindern mit SLC6A1 nahmen teil. Bei den STXBP1-Kindern mit schwer kontrollierbaren Anfällen kam es bei den meisten zu einer deutlichen Reduktion der Anfallshäufigkeit. Einige Kinder wurden sogar anfallsfrei oder konnten andere Antiepileptika absetzen. Ein Kind hatte mehr Anfälle. Eltern berichteten von verbesserter Kommunikation, mehr sozialer Interaktion, gesteigerter Aufmerksamkeit und neuen motorischen Fähigkeiten.
Eine Frage bleibt jedoch, ob diese Fortschritte auf die Einnahme von Ravicti® oder auf die natürliche Entwicklung zurückzuführen waren.
Die Nebenwirkungen von Ravicti® waren in der Regel mild und dauerten nur kurz. Ein Kind musste jedoch stationär behandelt werden. Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass Ravicti® bei einigen Kindern mit STXBP1 sowohl positive Auswirkungen auf die Anfallshäufigkeit als auch leichte positive Entwicklungseffekte haben kann.
Wie wird STXBP1 heute diagnostiziert?
Moderne Genanalysen
Diagnose des STXBP1-RD erfolgt heute über moderne Genanalysen, da die sichtbaren Symptome wie Epilepsie und Entwicklungsverzögerungen auch bei vielen anderen Erkrankungen vorkommen. Begleitende Untersuchungen wie ein EEG zur Messung der Gehirnströme oder ein MRT des Kopfes helfen den Ärzten vorab, andere Ursachen für die Krämpfe auszuschließen und den Verdacht zu erhärten.
Für den eigentlichen Nachweis nutzen Mediziner verschiedene Stufen der genetischen Untersuchung aus einer Blut- oder Speichelprobe. Häufig startet die Suche mit einem Gen-Panel-Test, der gezielt eine Gruppe bekannter Epilepsie-Gene scannt. Findet dieser nichts, folgt die Exom-Sequenzierung, die alle wichtigen Baupläne der Proteine im Erbgut untersucht. Manchmal ist das Gen selbst nicht mutiert, sondern ein ganzes Stück des Chromosoms fehlt. Um solche größeren Stückverluste aufzuspüren, nutzen Mediziner die sogenannte Chromosomale Microarray-Analyse. Wenn die Veränderung beim Kind gefunden wurde, untersucht man meistens auch die Eltern. Da die Mutation in den allermeisten Fällen spontan neu entsteht, also de novo ist, hilft dieser Vergleich, die Diagnose abzusichern.
Zu den neuesten Methoden gehört die Genomsequenzierung, die das komplette Erbgut des Patienten lückenlos entschlüsselt. Ergänzt wird dies durch die Long-Read-Sequenzierung, die sehr lange DNA-Abschnitte am Stück liest und so komplexe Genfehler aufspürt.
Welche Fortschritte gibt es in der ASO-Therapie?
ASOs-Ansätze
In der ASO-Forschung (Antisense-Oligonukleotide) für STXBP1 befinden sich die am weitesten fortgeschrittenen Ansätze derzeit im fortgeschrittenen präklinischen Stadium (In-vitro- und In-vivo-Tier- und Zellmodelle).
Eine klinische Studie am Menschen (Phase I) läuft für STXBP1-spezifische ASOs noch nicht, allerdings bereiten führende Konsortien die Pipeline intensiv darauf vor.
Dr. Benjamin Prosser, Vater der betroffenen Lucy ("Lulu's Crew"), forscht beispielsweise federführend an diesen ASOs. Mehr Informationen findest du unter: Ben Prosser's Lab
Da die STXBP1-Enzephalopathie meist auf einer Haploinsuffizienz beruht (eine Genkopie ist defekt, die verbleibende gesunde Kopie produziert zu wenig Protein), setzen die am weitesten fortgeschrittenen ASOs genau hier an. Diese ASOs binden an regulatorische Elemente (wie inhibitorische Mikro-RNAs oder Spleißregionen) der verbleibenden gesunden mRNA. Sie blockieren die natürlichen Bremssysteme der Zelle, wodurch die gesunde Kopie hochreguliert wird. In humanen, aus Patienten gewonnenen Stammzell-Neuronen (iPSC-Modelle) konnten führende Labore die STXBP1-Proteinkonzentration bereits um bis zu 60 % steigern und die fehlerhafte synaptische Signalübertragung erfolgreich korrigieren.
Die Initiative Rafa's Moonshot (Programm "Rafa002") in Israel treibt ein hochspezifisches ASO-Entwicklungsprogramm voran. Mehr Informationen findest du unter: Rafa's Moonshot
Das Programm ist gezielt darauf ausgelegt, die Expression der funktionellen Allele in Neuronen zu maximieren, und liefert aktuell einige der solidesten präklinischen Daten in humanen Zelllinien.
Parallel dazu untersucht das "Center for Epilepsy and Neurodevelopmental Disorders (ENDD)" in Zusammenarbeit mit akademischen Zentren wie dem Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) optimierte ASO-Leitkandidaten auf ihre Verträglichkeit im lebenden Organismus (In-vivo-Toleranztests) sowie auf die langfristige Rettung neurologischer Funktionen bei STXBP1.
Ergänzend zu den breiter anwendbaren ASOs (die bei allen Patienten mit einem allgemeinen Proteinmangel funktionieren) gibt es spezifische präzisionsmedizinische Ansätze. Große Multicenter-Analysen untersuchen systematisch Patientendatenbanken mit dem Ziel zu filtern, welche spezifischen STXBP1-Mutationen – wie beispielsweise bestimmte Spleißstellenfehler – für individuell maßgeschneiderte Spleiß-ASOs (Splice-switching ASOs) infrage kommen.
Da ASOs die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können, müssen sie über eine Lumbalpunktion (Nervenwasser) direkt in das zentrale Nervensystem eingebracht werden. Bevor Patienten an klinischen Studien teilnehmen können, müssen die Moleküle extrem strikte Sicherheitstests durchlaufen, um sicherzustellen, dass die künstlich hochgefahrene Proteinmenge die empfindliche Balance im Gehirn nicht übersteuert.
